[发明专利]一种4-溴苯并[b]噻吩的合成方法

说明书

本发明公开了一种4‑溴苯并［b］噻吩的合成新方法，以2‑溴‑6‑氟苯甲醛为原料，与氯代或溴代甲硫醇发生醚化反应，得到2‑氯（溴）代甲醚基‑6‑溴苯甲醛，后经Wittig反应，得到目标化合物4‑溴苯并［b］噻吩,同时对粗品进行精制纯化，得到高纯度产品。具有反应条件温和，易于工业化生成，产品质量好收率高且环境友好等优点。

技术领域

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种4-溴苯并[b]噻吩的合成方法。

技术背景

4-溴苯并[b]噻吩是治疗精神分裂的药物依匹哌唑的重要中间体。传统的合成方法是以2-溴-6-氟苯甲醛为原料，与巯基乙酸在DMF溶剂中环合得到4-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸，后在喹啉/铜粉体系下高温脱羧得到4-氯苯并[b]噻吩。中国专利CN101374834B/CN104736530A均采用此方法合成，反应方程式如下：

该合成方法脱羧过程需加入大量铜粉，反应过程中需高温加热(185-195℃)，产品收率低(37％)，不仅造成环境污染，且操作繁琐，不利于大规模工业化生产。

发明内容

针对上述不足，本发明提出一种新的的4-溴苯并[b]噻吩的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：

S1：将2-溴-6-氟苯甲醛、碱与卤代甲硫醇于投入含有有机溶剂的容器10-80℃反应2-6h，得到产物2-氯(溴)代甲硫基-6-溴苯甲醛；所述2-溴-6-氟苯甲醛：碱：卤代甲硫醇的摩尔比为1:1.6:1-1:2:1；

S2：将三苯基膦与2-氯(溴)代甲硫基-6-溴苯甲醛在甲苯中反应，反应温度60-140℃，反应时间2-6h，得到产物季鏻盐；所述2-氯(溴)代甲硫基-6-溴苯甲醛：三苯基膦的摩尔比为1:1-1:1.2；

S3：在有机溶剂-钠氢体系中于0-30℃滴加季鏻盐和2-溴-6-氟苯甲醛的溶液，反应1-3h,完毕后加入水破坏过量钠氢，蒸出溶剂，加入水，有机溶剂提取浓缩，得到产物粗品；所述季鏻盐：钠氢的摩尔比为1:1-1:1.3；

S4：粗品于90-110℃高真空蒸馏后再经过石油醚重结晶得到产物4-溴苯并[b]噻吩。

本合成路线避免了传统合成方法中的高温脱羧工艺，可实现大规模工业化生产，且收率大幅度提高，纯度高。

进一步的，上述4-溴苯并[b]噻吩的合成方法，所述步骤S1中的有机溶剂选自丙酮、丁酮、DMF、THF中的一种；所述碱选自三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种；所述卤代甲硫醇选自氯代甲硫醇、溴代甲硫醇中的一种；所述反应温度20-40℃。

进一步的，上述4-溴苯并[b]噻吩的合成方法，所述步骤S1中的有机溶剂为丙酮；所述碱为碳酸钾，所述卤代甲硫醇为氯代甲硫醇，所述反应温度30-35℃,所述反应时间为4h。反应温和，对生产条件要求低。

进一步的，上述4-溴苯并[b]噻吩的合成方法，所述步骤S2中的反应温度为100-110℃,所述反应时间为4h。

进一步的，上述4-溴苯并[b]噻吩的合成方法，所述步骤S3中的有机溶剂-钠氢体系中的有机溶剂选自DMF、THF中的一种；所述有机溶剂提取浓缩中的有机溶剂选自甲苯、卤代烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种。

进一步的，上述4-溴苯并[b]噻吩的合成方法，所述步骤S3中的有机溶剂-钠氢体系中的有机溶剂为THF；所述有机溶剂提取浓缩中的有机溶剂为乙酸乙酯；所述反应时间为2h。乙酸乙酯原料易得，成本低。

进一步的，上述4-溴苯并[b]噻吩的合成方法在依匹哌唑合成中的应用。依匹哌唑是一种新型的多巴胺受体部分激动药,用于治疗成人精神分裂症以及重度抑郁症的辅助治疗，4-溴苯并[b]噻吩是依匹哌唑合成过程中重要的中间体。