[发明专利]一种苯并二氮杂䓬二酮化合物D的制备方法及其中间体在审

专利信息
申请号: 201911063162.9 申请日: 2019-11-02
公开(公告)号: CN112778220A 公开(公告)日: 2021-05-11
发明(设计)人: 郭四根;吴茂江;徐苗焕;李凤杰;徐辉 申请(专利权)人: 浙江京新药业股份有限公司;上海京新生物医药有限公司
主分类号: C07D243/14 分类号: C07D243/14;C07D233/61;C07C237/36
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 312500 浙江省绍兴*** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 一种 二氮杂 化合物 制备 方法 及其 中间体
【说明书】:

发明公开了一种苯并二氮杂二酮化合物D的制备方法及其中间体,制备方法包括下述步骤:(1)在有机溶剂存在下,化合物SM01与N,N‑二羰基咪唑进行酰化反应得到中间体B;(2)中间体B与肌氨酸进行酰胺化反应得到中间体C;(3)中间体C在酸存在下进行关环反应得到化合物D。本发明的制备方法简单,原料廉价易得,解决了环保问题同时提高收率及纯度,适宜工业化生产。

技术领域

本发明属于医药合成领域,具体涉及一种苯并二氮杂二酮化合物D的制备方法及其中间体。

背景技术

EVT201是一种GABAA受体部分激动变构调节剂,其选择性作用于苯二氮受体α1亚型,对该受体复合物表现出高的亲和性和中等强度的激动作用。与传统的苯二氮类GABA受体完全激动剂类相比,EVT201在运动障碍、后遗效应、耐受性、乙醇相互作用、身体依赖性、记忆力损伤等不良反应方面具有明显的优势。苯并二氮杂二酮化合物D是制备EVT201的关键中间体,结构如下式:

目前对该化合物D的制备方法已有相关文献报道。文献CN1350538A或CN101426771A公开的合成路线如下:

6-氯-靛红酸酐与肌氨酸混悬在对二甲苯中加热回流2小时。冷却至室温进一步搅拌1小时,过滤、洗涤、真空干燥。在0℃下,所得的固体在去离子水中消化1小时,过滤、洗涤、真空干燥得到,收率约88%。反应温度高,工艺操作繁琐,原料价格昂贵较难获得,溶剂毒性大、不环保。

文献US4352817公开的合成路线如下:

6-氯-靛红酸酐与肌氨酸在二甲亚砜下加热至110℃反应1小时,减压浓缩溶剂,乙醇重结晶得到。原料价格昂贵,较难获得,产品需要重结晶纯化,溶剂沸点高,难回收。

综上所述,目前关于化合物D的合成文献报道中均需以6-氯靛红酸酐为起始原料制备,原料价格昂贵,较难获得;后处理需要低温消化或重结晶纯化,工艺操作繁琐;溶剂沸点高不利于回收,毒性大、不环保等,这些不利因素限制了该化合物D的工业化生产。

发明内容

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题,通过一锅法来制备苯并二氮杂二酮化合物D,其制备方法简单,原料廉价易得,解决了环保问题同时提高收率及纯度,适宜工业化生产。

本发明的制备方法具体包括下述步骤:

(1)在有机溶剂存在下,化合物SM01与N,N-二羰基咪唑进行酰化反应得到中间体B;

(2)中间体B与肌氨酸进行酰胺化反应得到中间体C;

(3)中间体C在酸存在下进行关环反应得到化合物D。

所述的化合物D的制备方法中,步骤(1)的酰化反应方法、步骤(2)的酰胺化反应方法、步骤(3)的关环反应方法可以为本领域中该类反应的常规方法,本发明中特别优选以下反应条件:

其中,步骤(1)中所述的有机溶剂为本领域内该类反应常规的有机溶剂,例如乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或几种,优选1,4-二氧六环、乙腈。

步骤(1)所述的有机溶剂的用量为本领域内该类反应常规的用量,例如所述的有机溶剂与所述的化合物SM01的体积质量比值为5mL/g~15mL/g,优选10mL/g。

步骤(1)中所述的N,N-二羰基咪唑与所述的化合物SM01的摩尔比值为1.2~2.0∶1,优选1.5∶1。

步骤(2)中所述的肌氨酸与所述的化合物SM01的摩尔比值为1.2~2.0∶1,优选1.2∶1。

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