[发明专利]SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途有效
| 申请号： | 201911061416.3 | 申请日： | 2019-11-01 |
| 公开（公告）号： | CN110655514B | 公开（公告）日： | 2022-03-22 |
| 发明（设计）人： | 苏学明;李玮;杨超 | 申请（专利权）人： | 海南一龄医疗产业发展有限公司;苏学明;李玮;杨超 |
| 主分类号： | C07D413/04 | 分类号： | C07D413/04;C07D265/30;A61K31/5377;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京卓爱普专利代理事务所(特殊普通合伙) 11920 | 代理人： | 王玉松 |
| 地址： | 571437 海南省琼海市中*** | 国省代码： | 海南;46 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | set8 赖氨酸 甲基转移酶 抑制剂 及其 中间体 制备 方法 用途 | ||
1.式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂或其药学上可接受的盐，
其中，
R1为杂环基，所述杂环基为吗啉基；
R2和R3均为C1-C6烷氧基取代的苄基。
2.如权利要求1所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂或其药学上可接受的盐，R2为甲氧基取代的苄基。
3.如权利要求1所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂或其药学上可接受的盐，R3为甲氧基取代的苄基。
4.如权利要求1所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中，所述抑制剂选自式Ⅰ所示的化合物
5.一种式Ⅰ-1所示的制备权利要求4所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂的中间体，
其中，R为氨基的保护基。
6.如权利要求5所述的中间体，其中，R为叔丁氧羰基。
7.一种式Ⅰ-2所示的制备权利要求4所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂的中间体，
其中，R为氨基的保护基。
8.如权利要求7所述的中间体，其中R为叔丁氧羰基。
9.一种权利要求1所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1)式A所示的羧酸或式D所示的酰氯与式B所示的硫代酰胺在催化剂存在下发生缩合反应生成式C所示的硫代酰亚胺中间体；
2)式C所示的硫代酰亚胺中间体与式E所示的肼或其盐在碱的催化下，环合生成式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂；
反应方程式如下：
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的催化剂为HATU和DIEA，其中式A所示的羧酸或式D所示的酰氯与式B所示的硫代酰胺、HATU和DIEA的摩尔比为1：1.05-1.2：1.05-1.2：1.05-1.2。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，
步骤2)所述的碱为乙酸钠；式C所示的硫代酰亚胺中间体与式E所示的肼或其盐、碱的摩尔比为1：1.1-1.3：2.2-2.6。
12.药物组合物，包括权利要求1-4任一项所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂或其药学上可接受的盐以及药学可接受的赋形剂。
13.一种权利要求1-4任一项所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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