[发明专利]一种四氮唑导向的间位硝化的C-H活化新方法

说明书

本发明提供了一种四氮唑导向的间位选择性的C‑H硝基化的新方法：以5‑苯基四氮唑类化合物为原料，过渡金属钌催化的间位硝基化，制备间硝基5‑苯基四氮唑类化合物。本方法具有良好的官能团相容性和间位选择性，产率高。与传统方法相比，本方法的优势如下：（1）步骤简单，原料易得，底物适用范围广，间位选择性好，反应产率高。（2）避免强酸、强氧化剂的使用，安全方便，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种基于5-苯基四氮唑类为原料，硝酸盐为硝基源，在膦配体的辅助下用 Ru₃(CO)₁₂催化的C-H活化方法合成间位硝基取代的5-苯基四氮唑类的全新方法，属于化学合成领域。

背景技术

四唑作为有机化合物中常见的骨架分子，具有广泛的生物活性。到目前为止，四氮唑类被报道具有抗菌^1,2、降血压^3,4、抗癌⁵、抗炎、镇痛^6,7、ACE酶抑制⁸、金属类β内酰胺酶抑制活性^9,10等。值得注意的是，5-苯基四唑作为最重要的一类药物结构，经常出现在药物分子中，如循环利尿剂阿佐塞米、降血压药物氯沙坦、抗过敏药物阿扎司特等。与此同时，硝基芳烃是药物化学和材料科学中一类重要的含C-N键化合物，可作为前体化合物或直接使用。传统硝基芳烃的合成方法主要依赖于F-C硝化反应，在对位上生成含硝基的主要化合物。然而这些反应通常有需要使用强酸、很多官能团不耐受和低邻位/间位选择性的缺点，导致底物适用范围窄，反应副产物多，环境污染严重。在过去的几十年里，通过过渡金属催化、导向基辅助的邻位C-H功能化，邻位C-C或C-X键的形成已经取得了巨大的成功。¹¹ 过渡金属催化的C-H活化具有反应效率高，所需能量低，无需进行底物的预活化并且反应条件温和，降低了操作难度，而且具有原子经济和步骤经济等多种优点。于是在此期间，以四氮唑为导向基团的邻位C-H活化逐渐被报道。^12,13 但至今为止，以四氮唑为导向基团的间位C-H活化还未被开发。可能是导向基团距离芳基间位C-H键较远，且四氮唑含有多个氮原子（其额外的3个氮原子可以螯合金属催化剂而降低催化活性），导致5-苯基四氮唑类的间位硝化具有很大的挑战。

发明内容

本发明实现了以5-苯基四氮唑为原料，在Ru₃(CO)₁₂为催化剂，膦配体的辅助，三氟醋酸碘苯为氧化剂和六氟异丙醇为溶剂的情况下，通过过渡金属催化的间位硝基化合成得到一系类间硝基5-苯基四氮唑的新方法。本发明解决了传统合成方法中强酸的使用，多种官能基团的不耐受以及较差的间位选择性等问题。本发明提供了一种更加简便、有效、底物适用性好，选择性高的制备方法，具有广阔的应用前景。本发明反应式如下所示：

其中：

A环为四氮唑、三氮唑、吡唑、噁二唑、哒嗪；

R₁为氢、卤素、烷基、苯基、烷氧基、烷硫基、氨基中的一种或一种以上；

R₂为氢、卤素、烷基、苯基、烷氧基、氨基中的一种或一种以上。

制备步骤如下：

(1)在洁净的耐压瓶中加入5-苯基四氮唑类化合物、Ru₃(CO)₁₂、膦配体、三氟醋酸碘苯，六氟异丙醇和硝基源后，于100℃油浴锅里搅拌24 h；

(2)反应完成后减压除去溶剂，采用硅胶柱层析分离纯化即得产品。

步骤（1）中的膦配体为三苯基膦、三环己基膦、三(2-呋喃基)膦、PCy₃、P(o-Tol)₃、PPh₃、P(o-furyl)₃、BINAP、XANT Phos、XPhox、IMes•HCl中的一种或以上。