[发明专利]用于治疗BDNF依赖性失调的富含脯氨酸的多肽复合物

说明书

本发明涉及衍生自哺乳动物初乳的富含脯氨酸的多肽复合物(PRP)，用于治疗与脑源性神经营养因子水平改变以及其调节相关的失调和状况，特别是其中治疗策略基于提高血液的BDNF浓度的失调和状况。所述PRP复合物用于成年人、幼童/婴孩和婴儿的营养，来促进和保护免疫系统和神经系统的适当发育和功能。PRP可以用于补充改良奶和婴儿配方乳以使之更接近母乳。

技术领域

本发明涉及衍生自哺乳动物初乳的富含脯氨酸的多肽复合物，用于治疗与脑源性神经营养因子水平的改变以及其调节相关的失调和状况。特别地，本发明涉及富含脯氨酸的多肽复合物在预防和辅助治疗响应BDNF水平提高的失调和状况中的用途。

富含脯氨酸的多肽复合物旨在用于成年人、幼童/婴孩和婴儿的营养，来促进免疫系统和神经系统的适当发育和功能。此外，所述复合物可以用于补充婴儿配方乳，从而使其更接近母乳。

背景技术

本领域中熟知哺乳动物初乳是包含免疫系统支持因子的健康增强成分的丰富来源。初乳，一种哺乳动物在生产后最初72小时期间产生的前乳液，含有高浓度的各种成分，例如，营养因子、免疫球蛋白、生长因子、细胞因子和特定的免疫细胞，例如，淋巴细胞T、淋巴细胞B、嗜中性粒细胞和巨噬细胞(Borysewicz-Sanczyk and Szczepanski.Postejiyneonatologii.15(1),2009,in Polish)。

富含脯氨酸的多肽复合物(PRP)最初由Janusz等，FEBS Lett.49(2),1974从绵羊初乳中分离。初乳衍生的富含脯氨酸的多肽复合物已经被表征为具有18.000道尔顿的分子量，包括三个非共价连接的亚基。它具有约22％的脯氨酸含量，被称为初乳素(colostrinin)。后来，在其他类型的哺乳动物初乳中鉴定出PRP的类似物。

人类外周血单核细胞的研究证明，富含脯氨酸的多肽复合物刺激血细胞释放关键的免疫系统细胞因子，例如，INF-γ_γ、TNF-α、IL-6和IL-1β，因而强化或抑制了免疫系统(恢复稳态)。此外，PRP制品可以促进鼠胸腺细胞的成熟和分化成为活性的淋巴细胞。

富含脯氨酸的多肽复合物的明确定义的生物学活性以及关于阿尔茨海默氏病的病理的长期研究，特别证实了细胞因子和白细胞介素对淀粉样蛋白-β肽(Aβ)聚集的抑制作用(Griffin et al。Brain Pathol.8(1)，1998)，表明PRP可能在多种神经变性失调中起到作用。然而，PRP在阿尔茨海默病中的所谓神经保护作用的机理仍然是未知的。阿尔茨海默病是一种痴呆症，其特征在于广泛的病理状况，导致脑功能的进行性损害，包括记忆丧失症状、合理性、常规性。所有痴呆病例中约50-70％是由于脑中的神经系统异常，包括由Aβ组成的老年斑的形成，其是涉及分泌酶活性的淀粉样蛋白β前体(βAPP)的蛋白水解裂解以及tau蛋白过磷酸化和随后的神经原纤维缠结(NFT)形成的结果。

体内研究还证明了富含脯氨酸的多肽复合物的精神活性。在老年大鼠中施用富含脯氨酸的多肽复合物强化了认知功能，显示了与在幼年动物中观察到的类似的方式，在老年啮齿动物中促进空间学习和改善偶然记忆(Popik et al.,Pharmacol.Biochem.Behav.64(1),1999)。

由于通过PRP介导的基因表达提高，富含脯氨酸的多肽复合物在刺激神经元的生长、增殖和分化方面的关键作用，PRP可能在组织再生和皮肤失调治疗方面发现用途。有一些迹象表明，富含脯氨酸的多肽复合物促进了中枢神经系统受损神经元的生长和再生，这是神经变性疾病进展中典型的病理变化的关键过程。

还研究了富含脯氨酸的多肽复合物对改善认知功能的作用。与PRP的促认知活性相关的大多数信息获自动物模型、幼年和老年大鼠、鸡，以及阿尔茨海默氏病患者的三次临床试验。体外研究证明了，通过降低一种抗氧化酶，过氧化物歧化酶1(SOD1)的水平，在原代神经元细胞培养物中，富含脯氨酸的多肽复合物在降低淀粉样蛋白-β肽毒性方面的强活性(Froud et al.J.Alzheimers Dis.20(2),2010)。