[发明专利]一种(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺的合成方法

说明书

本发明涉及一种(E)‑β‑单氟烷基‑β,γ‑不饱和酰胺的合成方法，通过铜催化末端炔烃、2‑氯乙酰胺基喹啉与2‑氟丙二酸二烷基酯反应，一步合成新型(E)‑β‑单氟烷基‑β,γ‑不饱和酰胺化合物；所述(E)‑β‑单氟烷基‑β,γ‑不饱和酰胺的结构式如下：本发明方法反应步骤简单、原料廉价易得、底物范围宽泛，适用于工业生产，制得的(E)‑β‑单氟烷基‑β,γ‑不饱和酰胺化合物可应用于医药、农药及材料领域。

技术领域

本发明属于化学有机合成技术领域，尤其涉及一种(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺的合成方法。

背景技术

含氟有机分子广泛应用于医药、农用化学品和材料中，引入氟原子或氟官能团可以显著提高其亲酯性和代谢稳定性，改善生物医药的药效。据统计，20％的市售医用药品中至少含有一个氟原子，农用化学品中含氟化合物所占的比例也高达30-40％。然而，天然产物中含氟有机化合物数量有限且结构简单，因此，发展实用的、能有效引入氟原子或含氟官能团的方法以合成新型含氟有机物，对医药、农用化学品和材料的发展相当重要。

通过过渡金属催化的氟化，三氟甲基化以及二氟烷基化反应引入氟原子或含氟官能团的方法引起了广泛的研究兴趣，同时成为合成含氟化合物的重要方法。相比较而言，过渡金属催化的单氟烷基化反应研究较少。此外，据统计，以C-F为中心的药物在目前市场上或临床开发中所含氟药物中所占比例不到1％，这主要是由于引入单氟烷基的方法研究较少且构建C-F中心存在着具大的挑战。发明人已研究了末端炔烃通过1,1-位双官能团化反应生成β,γ-不饱和酰胺的方法(Yunhe Lv，Weiya Pu，Lihan Shi，Org.Lett.2019,21,6034)，该研究方法最终没有得到的含氟化合物，而在有机分子中引入氟原子能很好的改善药物的药理和毒理性质，本申请通过对该研究方法进行改进，在末端炔烃引入C-F键，使其生成β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺，一类可能应用于临床药物或农用化学品的新型化合物，且目前为止，一步合成含C-F键的不饱和氟化物(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺的方法尚无报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺的合成方法，是通过铜催化末端炔烃、2-氯乙酰胺基喹啉与2-氟丙二酸二烷基酯反应，一步合成(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺化合物，合成路线如下：

本发明的合成方法具体步骤如下：

将化合物1加入到密封管中，添加溶剂，并加入化合物2和化合物3，混合均匀，之后依次加入铜催化剂与碱，用连接氮气的玻璃导管充N₂ 2～3分钟，充分赶出空气，用旋塞密封管口，于80℃-100℃的条件下磁力搅拌反应1.5h。反应结束后，将体系冷却至室温，向反应体系中加入蒸馏水，萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析得到产物。

优选地，所述化合物1为苯乙炔、4-乙炔基联苯、2-乙炔基吡啶、3-乙炔基吡、4-乙炔基吡啶、2-乙炔基噻吩、3-乙炔基噻吩、甲基炔丙基醚、炔丙基苯基醚、2-甲基-1-丁烯-3-炔、1-己炔。

优选地，所述化合物2为2-氯乙酰胺基喹啉。

优选地，所述化合物3为2-氟丙二酸二甲基酯、2-氟丙二酸二乙基酯。

优选地，所述反应物用量为：化合物1、化合物2、化合物3的摩尔比为1.1～1.2:1:1.5～2.0。

优选地，所述铜催化剂为CuI；铜催化剂用量为10mol％。

优选地，所述碱为Cs₂CO₃；碱的用量为1.2equiv。

优选地，所述溶剂为四氢呋喃。