[发明专利](3,4-二羟基-5-硝基苯基)-(4-甲基苯基)甲酮的医药用途

说明书

本发明公开了(3,4‑二羟基‑5‑硝基苯基)‑(4‑甲基苯基)甲酮的医药用途。发明人研究发现，(3,4‑二羟基‑5‑硝基苯基)‑(4‑甲基苯基)甲酮有效抑制精液淀粉样纤维形成，打断精液淀粉样纤维形态、抑制精液淀粉样纤维结合病毒，从而阻断精液淀粉样纤维促进HIV‑1，Ebola病毒等性传播的作用，是一种理想的杀微生物剂。

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的新用途，具体涉及(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-(4-甲基苯基)甲酮在制备抑制精液淀粉样纤维杀微生物剂中的应用。

背景技术

人类精液中存在一类淀粉样纤维，其能显著的促进很多性传播病原体的感染，其中包括HIV-1、Ebola、巨细胞病毒等。研究最多的是促进HIV-1的感染。德国Ulm大学的Münch教授等发现精液中存在一些降解的多肽片段，这些水解的多肽片段能形成淀粉样沉淀，从而促进HIV-1感染靶细胞。他们把这种增强病毒感染的淀粉样纤维命名为精液来源的病毒感染增强因子(Semen-derived Enhancer of Virus Infection,SEVI)。SEVI促进病毒感染的作用机理主要与其极强的阳离子特性有关，SEVI能通过捕获病毒，协助病毒与宿主细胞相互作用，从而增强感染。SEVI能促进病毒感染同时会降低抗病毒药物的药效，因此，SEVI近年来成为杀微生物剂的靶点之一。

近年研究表明，精液来源的淀粉样纤维也可以明显增强埃博拉病毒的感染，使埃博拉性传播的几率大大提高，另一方面，精液来源的淀粉样纤维的存在，能使现有绝大部分的抗病毒药效下降，包括聚阴离子化合物、中和抗体、逆转录酶抑制剂等。因此，精液来源的淀粉样纤维是杀微生物剂开发的一个新的，重要的靶点。

由于在精液中分别发现天然存在的淀粉样纤维原性多肽和淀粉样纤维，淀粉样纤维是由淀粉样原性多肽聚合而成的，淀粉样纤维才具有增强病毒感染的能力。因此，活性化合物分别抑制原性多肽，使其不能聚集形成淀粉样纤维，或靶向淀粉样纤维、解散淀粉样纤维，使其不能增强病毒感染，均可开发为潜在的多效杀微生物剂。

杀微生物剂是一类含有抗HIV成分的凝胶、乳脂、栓剂、药膜或海绵，在性交前置入阴道或肛门内，通过直接灭活HIV、阻止HIV粘附或侵入阴道或直肠粘膜内的靶细胞、抑制HIV在靶细胞的复制等作用机理，预防HIV和其它性传播病原体的传播。因此，杀微生物剂能使性伙伴即使在不使用安全套的情况下避免感染HIV。更重要的是，杀微生物剂的使用可被女性所控制，从而为女性自主预防HIV性传播提供了有效措施。这在女性地位比较低的发展国家(如非洲)和性工作者中预防艾滋病非常关键。最近研究表明，在性传播中，男男同性恋传播HIV的比例在近几年逐年上升，因此开发能预防男男同性恋传播的直肠杀微生物剂也非常迫切。虽然最近美国食品药品监督管理局已经通过一种口服复方抗病毒药物(TDF/FTC，Gilead Science)用于预防高危人群的HIV性传播，但口服抗病毒药物用于预防HIV性传播带来的影响不可忽略，例如：增加耐药病毒株的产生、药物的全身毒副作用、阴道粘膜/直肠粘膜有效药物浓度低等；而局部使用的杀微生物剂，由于具有阴道粘膜/直肠粘膜局部药物浓度高、不需要全身给药等特点，在预防HIV性传播方面具有良好的前景

迄今为止超过二十个杀微生物剂产品已进入临床试验的各个阶段，但其中7个已结束IIb/III期大规模临床试验(N-9，Savvy,Ushercell,Carraguard,BufferGel,PRO-2000和Carbopol974P)，均先后宣布失败或被中止。含1％Tenofovir的阴道凝胶制剂作为候选的杀生物剂在南非完成了IIb期临床试验(CAPRISA 004试验)，结果显示其能有效降低39％人群感染HIV，尤其对于用药高依附性人群，降低感染率高达54％。但Tenofovir的另一个大规模的临床试验却证明无效(VOICE试验)。杀微生物剂尚无有效的产品面世。综合其中的原因有:(1)受试药物抗病毒活性不够，比如对性传播主要的CCR5辅助受体依赖的病毒株抑制效果差；应选择抗病毒效果更好的单方或复方联用药物用于试验；(2)受试药物诱导的宿主机体炎症反应限制其临床应用，应选择安全性更佳的药物用于试验；(3)受试药物的使用依从性差。