[发明专利]C20

说明书

本发明公开了C₂₀二萜生物碱、其制备及治疗疼痛相关疾病的用途，具体而言，本发明公开了C₂₀二萜生物碱类化合物在安全剂量下可剂量依赖性发挥的镇痛作用活性。

技术领域

本发明涉及从中药附子中提取分离纯化得到的具有新颖骨架的C₂₀二萜生物碱以及以提取分离得到的C₂₀二萜生物碱—宋果灵经简单反应而获得的产物，及其衍生物和药用盐类在制备预防和治疗急性炎症、急性或慢性疼痛等疾病中的应用。属医药技术领域。

背景技术

附子为毛茛科乌头属植物乌头Aconitum carmichaelii Debx.的侧根，采挖去母根除须根和泥沙，晾晒干燥，即得“泥附子”或生附子，经不同方法炮制后的药材品种包括“盐附子”、“黑顺片”和“白附片”等^[1]。附子具有回阳救逆，补火助阳，散寒止痛之功效，中医用于亡阳虚脱，肢冷脉微，心阳不足，胸痹心痛，虚寒吐泻，脘腹冷痛，肾阳虚衰，阳痿宫冷，阴寒水肿，阳虚外感，寒湿痹痛等症候治疗。《黄帝内经》将附子与人参、熟地、大黄列为“药中四维”；《神农本草经》记附子“主风寒咳逆邪气，温中，金疮，破癥坚积聚，血瘕，寒湿踒躄，拘挛膝痛，不能行步”；《名医别录》载附子“脚疼冷弱，腰脊风寒，心腹冷痛，霍乱转筋，下痢赤白，坚肌骨，强阴，又堕眙，为百药长”；《伤寒论》和《金匮要略》中，使用附子的方剂分别达到23和29个之多^[2,3]。据统计，所有包含有附子的3074个中药复方中，有960个复方可治疗各种疼痛；含有附子的224个中成药中，具有止痛作用的有134个(药智数据https://db.yaozh.com/)。可见镇痛是附子最主要的基本功效之一，附子在传统中药中的地位及其在疼痛治疗方面应用的广泛应用。

附子的现代药理和毒性及其化学成分的研究分别始于20世纪30年代和60年代，相关研究结果显示附子提取物及其化学成分的药理活性主要包括强心、镇痛、镇静、抗炎、抗心律失常、抗肿瘤、增强免疫、降血糖、降血脂、抗衰老、保肾等；毒性主要包括心脏毒性、神经毒性、胚胎毒性和肾毒性等；镇痛活性成分和毒性成分均为乌头烷型C₁₉-二萜生物碱，而主要强心等功效的有效成分为去甲乌药碱(附子一号)、去甲猪毛菜碱、氯化甲基多巴胺以及C₁₉-二萜生物碱。具体如下：

水煎物的药效和毒性：附子水煎剂、水提醇沉液在热板法和小鼠醋酸扭体实验中显示有良好的镇痛活性^[4,5]；盐附子、黑顺片、白附片、蒸附片、炒附片、淡附片的水煎剂均可以明显减少醋酸引起的小鼠扭体反应次数，在尾压法试验和小鼠甩尾试验中均可延长小鼠对热痛反应的潜伏期^[6-10]。生附子以及炮制附子水煎剂对离体心脏、在体心脏及实验性衰竭心脏等均有明显的强心作用，生附子和炮制附子在不同模型上表现出的强心作用强度和心脏毒性均有差别，炮制附子心脏毒性明显降低^[11,12]。另外，附子水煎剂对巴豆油所致小鼠耳部炎症、甲醛所致大鼠脚拓种胀有显著抑制作用^[13]、对氯仿所致小鼠室颤有预防作用^[14]和对主动脉舒张具有内皮依赖性作用^[15]等，提示附子水煎剂亦具有抗炎和抗心律失常等药理活性。

鉴于附子的毒性，临床应用中通常采用炮制、久煎以及严格控制剂量的方法来减少附子的毒副作用，附子水煎煮用药的方式一直广泛应用^[16]。研究显示附子水煎煮提取物的毒性小于浸泡提取物，煎煮3-6小时，总生物碱含量趋于稳定，而毒性成分—酯型生物碱含量显著降低^[17-21]；脂溶性生物碱表现的毒效比原药材大，而在水溶性部位未发现有类似于原药材的毒性存在^[22]。同时，据报道附子的主产地之一陕西周至和户县一带的居民一直有大剂量食用附子的习惯，他们将附子用水煎煮4h以上，并且与甘草配伍，日食量可达200-400g，远远超过附子的药用剂量^[23]。总之，比较生附子与经过不同时间水煎煮的附子的毒性和活性发现，附子的传统水煎煮的应用方式可以有效降低附子的毒性，同时保持其显著的镇痛等活性^[24]。