[发明专利]一种替米沙坦杂质J的制备方法

说明书

本发明属于化学制药工艺技术领域，具体涉及一种替米沙坦杂质J的制备方法。该方法采用4‑氯‑2‑硝基‑N‑甲基苯胺为原料，经过还原、环合、缩合及水解酸化过程得到产物。该方法原料便宜易得，操作简单，产品收率高，产品纯度高。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种替米沙坦杂质J的制备方法。

背景技术

替米沙坦是一种长效、高效、低毒的新型AT拮抗剂，系由德国贝林格尔－因格海姆药厂开发，并于1997年上市。它也是一个非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，可选择性地、难以逆转的阻滞AT1受体，而对其他受体系统无影响，尤其是涉及心血管系统的受体。

欧洲药典2019年9.7版替米沙坦质量标准中有10个杂质，其中的杂质J 4'-[[5-氯-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-(2,5'-二苯并咪唑)-3'-基]甲基]-(1,1'-二联苯基)-2-羧酸为替米沙坦合成化合物双咪唑中带入的杂质参与反应得到。由于极性和替米沙坦相近，难以去除，残留可能会影响替米沙坦产品质量，其结构式如(1)所示。经检索没有公开资料报道过杂质J的合成方法。因此提供一种替米沙坦杂质J的合成方法用于杂质标准品的制备具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有替米沙坦技术的缺点，提供一种替米沙坦杂质J 4'-[[5-氯-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-(2,5'-二苯并咪唑)-3'-基]甲基]-(1,1'-二联苯基)-2-羧酸的合成方法，该方法操作简单，原料便宜易得，收率高、纯度高。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种替米沙坦杂质J的制备方法，包含以下步骤：

(1)化合物2经还原得到化合物3；

(2)化合物3和化合物4在CDI作用下环合得到化合物5；所述的CDI为N,N'-羰基二咪唑。

(3)化合物5和化合物6碱性条件下缩合得到化合物7，其中化合物6结构中的R选自酯基或氰基；

(4)化合物7水解、酸化得到产物1，即目标产物J。

优选的，步骤(1)所述的还原方法为金属加酸还原、催化加氢还原或碱性条件下保险粉还原方法。当然，对硝基进行还原有其他现有的多种方法，在此不再一一赘述。

优选的，所述的还原方法为金属加酸还原时，所述的反应温度为80℃，和/或所述化合物2与金属的摩尔比为1:3，和/或所用金属为铁或锌，和/或所用酸为稀盐酸或甲酸铵；

所述的还原方法为催化加氢还原时，反应温度为20～30℃，和/或所述的催化剂为金属镍或钯；

所述的还原方法为碱性条件下保险粉还原法时，所述的反应温度为80℃，和/或所述化合物2与保险粉的摩尔比为1:3，和/或所述的还原剂为保险粉

还原方法为金属加酸还原时，所用金属为铁或锌，所用酸为稀盐酸或甲酸铵；所述的还原方法为催化加氢还原时，所述的催化剂为金属镍或钯；所述的还原方法为碱性条件下保险粉还原法时，所述的还原剂为保险粉。

优选的，步骤(2)的反应温度为50～150℃。

优选的，步骤(2)中环合反应化合物3，化合物4和CDI的摩尔比为1：1～4：1～4。

优选的，步骤(2)在有机溶剂中进行反应。

优选的，所述的有机溶剂选自DMF或DMSO。

优选的，步骤(3)的反应温度为-10～80℃。