[发明专利]组胺受体抑制剂及其衍生物在制备抗寨卡病毒药物中的应用

说明书

本发明提供组胺受体抑制剂及其衍生物在制备抗寨卡病毒药物中的应用，优选地所述组胺受体抑制剂为美海屈林萘二磺酸盐、富马酸酮替芬、盐酸氟桂利嗪、盐酸赛庚啶、JNJ‑7777120、地氯雷他定、马来酸溴苯那敏、马来酸氯苯那敏、盐酸西替利嗪中的一种或多种。本发明首次提出组胺受体抑制剂及其衍生物具有明确的抗寨卡病毒作用，可显著抑制寨卡病毒蛋白及寨卡病毒RNA的表达水平。本发明还筛选出对寨卡病毒抑制效果较好的组胺受体抑制剂，包括美海屈林萘二磺酸盐、盐酸赛庚啶、JNJ‑7777120、地氯雷他定等，它们浓度为10μM时对寨卡病毒的抑制作用与浓度40μM的利巴韦林相当，可作为良好的抗寨卡病毒药物的候选药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体地，涉及一种组胺受体抑制剂及其衍生物在制备抗寨卡病毒药物中的应用。

背景技术

寨卡病毒属于蚊媒传播的黄病毒属病毒，基因组为单股正链RNA，全长约11kb，编码一个开放读码框(Open reading frame,ORF)，可形成一个多聚蛋白。寨卡病毒最早于1947年在乌干达恒河猴体内分离得到。1952年首次记录了人类感染寨卡病毒的病例。2007年在太平洋雅普岛出现了寨卡病毒疫情的爆发。2016年世界卫生组织(WHO)公布的数据显示，73个国家或地区发生了寨卡病毒感染。人感染寨卡病毒后，主要临床表现为皮疹、发热、肌肉酸痛、非化脓性结膜炎、头痛等。此外，巴西寨卡疫情爆发后，越来越多的证据显示出寨卡病毒感染与新生儿小头畸形存在密切关联。由于寨卡病毒疫情严峻，并且没有特异针对寨卡病毒感染的治疗药物及疫苗，因此亟待研发抗寨卡病毒药物。

组胺(Histamine)是一种重要的化学介质，具有多种重要的生理功能，多存在于中枢神经系统、外周组织及胃粘膜等组织，通过组氨酸脱羧作用合成。组胺功能的发挥依赖于其相应的组胺受体。人体内的组胺受体可分为4个亚型：H1R、H2R、H3R和H4R。组胺H1受体主要分布于胃肠道、气管、子宫、血管等多种组织的细胞中，H1受体作为细胞膜的成分，被组胺激活后，可引起平滑肌收缩、增加毛细血管通透性、心室应激性等效应。组胺H2受体主要分布于中枢组胺能神经元中及心脏、皮肤等组织中，可以调节胃酸分泌，与胃肠道疾病相关。组胺H3受体主要分布于中枢组胺神经元细胞中，以突触前自身受体的方式表达，中枢神经系统的H3受体与认知、体温调节、焦虑及通过等密切相关。最新发现的组胺H4受体广泛表达于多种细胞中，如角质形成细胞，中性粒细胞，树突状细胞等，参与集体的免疫反应。

组胺受体抑制剂可以竞争性结合组胺受体，进而阻断组胺与受体的相互作用，从而抑制组胺发挥生物学功能。组胺H1受体抑制剂可分为第一代传统抗组胺药物，其可透过血脑屏障与相关受体发生亲和反应，从而导致中枢镇静作用，而二代组胺H1受体抑制剂又被称为非镇静抗组胺药，其中枢镇静作用显著下降，且耐受性较好，主要代表药物有苯海拉明、巴比妥、阿片类等。组胺H2受体抑制剂可竞争性地抑制组胺与H2受体的结合，从而减少胃酸的分泌，第一个应用于临床的H2受体阻断药为西米替丁。组胺H3受体抑制剂可根据结构分为咪唑类及非咪唑类，可用于治疗哮喘、腹泻等病症。组胺H4受体抑制剂在与H1受体拮抗剂联合使用时能抑制皮肤瘙痒和炎症等病症。

现已有研究表明组胺受体抑制剂具有抗埃博拉及流感病毒的活性，但是文献及临床应用中均未见组胺受体抑制剂及其衍生物在抗寨卡病毒方面的应用。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供组胺受体抑制剂及其衍生物在制备抗寨卡病毒药物中的应用，为抗寨卡病毒药物提供了候选药物。

本发明提供组胺受体抑制剂及其衍生物在制备抗寨卡病毒药物中的应用。

进一步地，所述组胺受体抑制剂为美海屈林萘二磺酸盐、富马酸酮替芬、盐酸氟桂利嗪、盐酸赛庚啶、JNJ-7777120、地氯雷他定、马来酸溴苯那敏、马来酸氯苯那敏、盐酸西替利嗪中的一种或多种。

优选地，所述组胺受体抑制剂为美海屈林萘二磺酸盐、富马酸酮替芬、盐酸赛庚啶、JNJ-7777120或地氯雷他定。