[发明专利]松萝酸衍生物及其制法和在阿尔茨海默病药物中的应用

说明书

本发明公开了松萝酸衍生物及其制法和在阿尔茨海默病药物中的应用，衍生物及其药学上可接受的盐，包含结构如通式(I)或通式(II)所示的化合物，其中，R选自H、C₅‑C₈烷基、多取代苯环、多取代杂环。本发明所制备的松萝酸衍生物衍生物能抑制tau蛋白聚集和神经炎症，在制备治疗阿尔茨海默病药物中有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及天然化合物结构改造，具体为松萝酸衍生物及其制法和在阿尔茨海默病药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一种神经退行性疾病。目前AD病理主要存在两种假说：Aβ沉积和tau蛋白神经纤维缠结。由于Aβ药物的研发相继失败，tau蛋白假说逐渐受到了药物研发者的重视。Tau蛋白是一种微管相关蛋白，它主要起到维持微管稳定性的作用。在AD大脑中，tau蛋白过度磷酸化，从微管上脱落并聚集，形成具有神经毒性的神经元纤维缠结(NTFs)，微管解聚并失去功能。神经纤维缠结的程度与AD进程高度相关，因此针对tau蛋白设计治疗AD的药物具有重要意义。但AD是一个复杂的神经退行性疾病，只针对tau蛋白本身并不能有效的阻断tau蛋白病理。Tau蛋白与神经炎症的关系密不可分，聚集的tau蛋白可以作为炎症因子诱发和加重神经炎症，神经炎症的发生也会诱导tau蛋白过度磷酸化并导致其聚集，神经炎症还会促进tau蛋白传播到正常神经元，诱发神经变性。不仅如此，系统性炎症也影响到AD的病理。因此，能够同时抑制tau蛋白聚集和神经炎症的发生尤为重要。

Tau蛋白抑制剂在研发中具有挑战性。最主要的原因是筛选中所采用的的方法——硫黄素-T法容易出现假阳性效果，并且，所参考的现有抑制剂改造困难。大多抑制剂如亚甲蓝和杨梅素等都有可能存在内滤效应，并且替换和增补其基团的可行性和有效性并不大。而tau蛋白在聚集后形成丰富的β-折叠结构也使得药物的从头设计困难重重。另外tau蛋白抑制剂单一阻断tau蛋白的聚集并不能打破tau蛋白级联网络，而不能从根本上解除tau蛋白病理。天然产物是tau蛋白抑制剂中的重要一员，但也存在一定弊端。最主要的原因是天然产物的来源和从头合成不易。而缺乏构效关系的分析也导致后续天然产物的简化困难。同时报道的天然产物抑制剂缺乏对其细胞毒或动物模型的改善效果的研究，这限制了其进一步应用。

松萝酸是一类主要存在于松萝中含量极高的次级代谢产物，其来源易得。松萝酸在体外具有优秀的抗炎活性。

发明内容

发明目的：本发明的目的是公开一类松萝酸衍生物，该类衍生物是通过对松萝酸进行结构改造所得。本发明另一目的是提供衍生物的制备方法。本发明还有一目的是指出该类衍生物能抑制tau蛋白聚集和神经炎症，可以用于阿尔茨海默病的治疗。

技术方案：本发明所述松萝酸衍生物及其药学上可接受的盐，包含结构如通式(I)或通式(II)所示的化合物：

其中，R选自H、C₅-C₈烷基、多取代苯基及多取代杂环。

所述的松萝酸衍生物及其药学上可接受的盐，含结构如通式(II)所示的化合物，其中，R为4-苯甲酸，完整的化合物结构式为：

所述的松萝酸衍生物及其药学上可接受的盐，所述衍生物选自下述化合物：

(R，E)-6-乙酰基-7,9-二羟基-2-(1-((5-羟基戊基)氨基)亚乙基)-8,9b-二甲基二苯并[b，d]呋喃-1,3(2H，9bH)-二酮

(R，E)-6-乙酰基-2-(1-((5-氯-2-羟基苯基)氨基)亚乙基)-7,9-二羟基-8,9b-二甲基二苯并[b，d]呋喃-1，3(2H，9bH)-二酮