[发明专利]双环醇类化合物在制备用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病的药物中的应用和药物组合物

说明书

本发明涉及双环醇类化合物在制备用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病的药物中的应用及包含其的组合物。本发明发现了常用保肝药物双环醇的一种新用途，即双环醇治疗动脉粥样硬化疾病的药物新用途，或者说提供了双环醇一种新的治疗适应症。

技术领域

本发明涉及双环醇类化合物在制备用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病的药物中的应用及包含其的组合物，属于生物制药领域。

背景技术

心血管疾病是世界范围内死亡率和致残率的主要原因[1]，我国心血管疾病死亡率已经连续多年居于首位，高于肿瘤和其他疾病，而且患病率仍处于持续上升阶段，据统计，我国现有的心血管疾病患者高达2.3亿，如果相应的基础研究与临床治疗得不到改善，预计到2030年，我国心血管疾病的患病风险还将剧增50％。而动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)作为大多数心血管疾病如脑卒中、心肌梗死和心衰等心血管疾病的病理基础以及急性心血管事件的最重要原因，已经成为我国心血管疾病的主要死亡原因之一。AS是动脉硬化血管病中常见的且最重要的一种，其特点是从动脉内膜病变开始，先有脂质和复合糖类积聚/出血及血栓形成，然后纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，病变常累及弹性及大中等肌性动脉，一旦发展到阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死，由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。

AS是一种慢性进行性大中动脉血管疾病，主要由脂质沉积于血管内壁引起，其发病机制较为复杂，是多种危险因素共同作用的结果。目前围绕脂质沉积于血管壁形成粥样斑块为特征的主要有四个学说，即炎症学说、脂质浸润学说、氧化学说和损伤应答学说。1856年，Virchow发现AS斑块中存在巨噬细胞，提出了“动脉粥样硬化是动脉内膜炎”的“炎症假说”；1863年Virchow提出AS病变主要是由于血浆脂质水平升高所引起，这种理论被称为“脂质浸润学说”；1973年Steinberg提出氧化学说，认为氧化型低密度脂蛋白(oxidizedlow density lipoprotein,Ox-LDL)是AS病变发生的中心环节，这一理论是对脂质浸润学说的完善；1976年，Ross提出损伤应答学说，认为由各种危险因素造成的动脉内膜损伤是AS病变发生的始动环节，而且越来越多的研究提示AS是一个血管受损伤后的炎症反应过程[2]。在AS发生的众多危险因素中，血脂代谢异常是最基础的危险因素，而且脂质代谢紊乱还容易引发炎症反应，而炎症会进一步加重脂质代谢紊乱，两者相互影响、相互联系，共同推动着AS的形成[3]。AS形成的最早期变化表现为动脉内膜的损伤和内皮下层中的LDL发生氧化修饰，氧化修饰的LDL是内皮细胞和平滑肌细胞损伤的最主要原因，Ox-LDL可以趋化单核细胞进入内膜下，分化形成巨噬细胞，并且ox-LDL可上调单核细胞产生单核细胞刺激因子和单核细胞趋化因子(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)，进一步促进单核巨噬细胞的增殖，并促使巨噬细胞转化为泡沫细胞。此外ox-LDL也可以激活炎性细胞分泌TNF-α、IL-6、趋化因子、黏附分子、促炎因子和其它炎性介质的表达，参与AS的形成和发展[4]。炎症诱导LDL的氧化修饰产生ox-LDL，而ox-LDL进一步导致动脉内膜的炎症，这种相互作用启动一系列细胞内炎症反应，增强ox-LDL与内皮细胞及平滑肌细胞的接触，从而扩大免疫炎症反应，进而促进AS的发生与发展，可以说炎症反应贯穿了动脉粥样硬化发生发展的整个过程[5]。因此，AS的防治应该以同时调控脂质代谢和炎症作为基本策略。