[发明专利]脑靶向肽及其在制备增强记忆药物中的应用

说明书

本发明公开了脑靶向肽及其在制备增强记忆药物中的应用，所述的脑靶向肽，其氨基酸序列为：MRWQEMGYIFYPRKLR‑Acp‑PRRPRRPRRPRRPR。所述的脑靶向肽可显著增强记忆，改善Aβ_1‑42或LPS诱导的记忆缺陷。本发明将成为一种新的增强记忆或者改善AD患者记忆的治疗策略，成为新的治疗中枢神经系统疾病的方法，具有很大的市场价值。

技术领域

本发明属于生化技术领域，涉及脑靶向肽及其在显著增强记忆，改善Aβ_1-42或LPS诱导的记忆缺陷方面的应用，可以成为一种新的增强记忆或者改善AD患者记忆的治疗策略。

背景技术

随着人口老龄化，神经退行性疾病的患病人数逐年增多，据不完全统计，目前全世界约有4400万人患有痴呆症。预计到2050年人口老龄化将使其增加三倍以上，仅美国每年的痴呆症成本已经超过6000亿美元，在英格兰和威尔士等国家，痴呆症已是导致死亡的主要原因，约占总人口的11.6％。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又是老年痴呆中最典型的一类，2017年世界卫生组织将AD认可为全球公共卫生优先事项。因此，对我们而言，深入了解其发病原因与机制，并开发出相关治疗药物已迫在眉睫。

MOTS-c是新近发现的由线粒体基因组12S rRNA中开放阅读框(sORF)编码的衍生肽，由16个氨基酸组成，序列为MRWQEMGYIFYPRKLR，其N末端11个氨基酸残基在许多物种中非常保守。美国南加州大学Cohen教授于2015年发现此肽，并认为它可以调节细胞代谢包括糖脂代谢和核苷酸代谢，还可以调节基因表达，如：泛素信号、核糖体成分、炎症和细胞因子等表达。同时，他们认为相关的细胞代谢功能障碍可能会损害记忆或加速衰老，因此他们在报道中指出，MOTS-c可能对于延缓衰老过程是一种新的治疗策略。

但是，对于具有细胞内靶标的治疗性肽和蛋白质，设法穿过细胞膜是成功递送这些分子药物所必需的。在AD临床治疗研究中，一系列相关抑制剂能否入脑已是评估治疗功效的重要指标之一。MOTS-c本身并不具备穿透血脑屏障功能，不能实现外周给药直接入脑。我们设计并合成了一系列穿膜肽和脑靶向多肽，与MOTS-c连接，以提高MOTS-c的入脑率，以作为AD病治疗的新方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种穿透血脑屏障的脑靶向肽。

本发明还要解决的技术问题是提供上述脑靶向肽的应用。

AD的发病机制与大脑中免疫机制及线粒体代谢有着强烈相互作用。根据我们的实验结果，发现MOTS-c对炎症反应和免疫相关基因的表达具有明显的负调控，中枢注射MOTS-c不仅可以促进记忆的形成还可以延长记忆的保留。同时，MOTS-c可以改善由Aβ_1-42或LPS诱导的神经炎症而引起的记忆损伤，其改善记忆损伤的原因很可能与MOTS-c上调AMPK磷酸化蛋白的表达有关，通过抑制神经炎症来改善记忆损伤。我们的这些前期的研究表明MOTS-c很可能成为一种新的增强记忆或者改善AD患者记忆的治疗策略，见图1、图2和图3。

但是，MOTS-c本身并不具备穿膜功能，而脑靶向药物是否可以穿越血脑屏障已经是一个重要的考虑因素。因此，我们设计穿膜肽与脑靶向肽以完成MOTS-c的递送。在实验中我们发现(PRR)₅的穿膜活性与Antp(穿透素)类似，但细胞毒性却低于Antp。因此我们将MOTS-c和(PRR)₅通过共价连接后形成新的分子，以提高其入脑率。