[发明专利]多巴胺或其衍生物修饰的阳离子抗菌肽、其制备和应用

说明书

本发明属于抗菌生物材料领域，更具体地，涉及一种多巴胺或其衍生物修饰的阳离子抗菌肽、其制备和应用。该抗菌肽从N端到C端的氨基酸序列为XX(AB)nXX，其中，n为3～8的整数，X为阳离子型氨基酸，A是疏水型氨基酸，B是阴离子型氨基酸。本发明制备的含多巴胺粘附基团的抗菌肽表现出广谱和优异的抗菌性能。本发明提供的含多巴胺粘附基团的抗菌肽具有紫外光辐照形成水凝胶的性质。此外，本发明提供的含多巴胺粘附基团的抗菌肽可用于组织损伤修复和抗菌材料，具有良好的应用前景和价值。

技术领域

本发明属于抗菌生物材料领域，更具体地，涉及一种多巴胺或其衍生物修饰的阳离子抗菌肽、其制备和应用。

背景技术

近年来，抗生素的过分使用或滥用导致了多重耐药菌株出现，其表现为对多种甚至可能所有抗菌药具有抗性，即产生“超级细菌”。随着多种抗生素耐药菌的出现，利用现有抗生素医治细菌感染变得愈来愈难，急需找到新办法解决该问题。目前，为应对耐药菌引起的感染，一方面，人们对传统抗生素的结构加以改造来提高疗效的同时降低细菌耐药性，另一方面也在不断开发新型抗菌药物。

相比于传统的抗生素，抗菌肽具有生物膜靶向机制、广谱的活性、较小的细胞毒性甚至不产生耐药性的性质受到广泛关注，被认为是潜在的、有效的及广谱的抗菌剂。目前，已经有一些抗菌肽通过临床前和临床实验证明可以用于治疗由耐药菌引起的感染，比如黏菌素、多黏菌素B、达托霉素、短杆菌肽及乳酸链球菌肽等天然抗菌肽。但是，这些抗菌肽具有一些缺点：蛋白酶不稳定性和昂贵的生产成本。

因此，人工合成小分子肽模拟物来替代天然抗菌肽，规避其缺点并提高治疗作用。阳离子抗菌肽是含有12～50个氨基酸的阳离子型(含多个赖氨酸和精氨酸)的两亲性分子。与传统的抗生素相比，阳离子抗菌肽具有抗菌谱广、毒副作用较低、热稳定性好、抗菌机理独特等优点。但是，大多数人工合成的阳离子抗菌肽虽具有很强的抗菌活性，但对人体细胞也有一定毒性。因此，研发具有高抗菌活性、低细胞毒性和低耐药性新型阳离子抗菌肽是解决细菌耐药性问题的一种有效手段，而且在治疗细菌感染性疾病和促进伤口修复方面有着重要的应用。

发明内容

针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种多巴胺或其衍生物修饰的阳离子抗菌肽、其制备和应用，其为多巴胺粘附基团修饰的阳离子抗菌肽，包含亲水性的阳离子型氨基酸和侧链修饰多巴胺的阴离子型氨基酸以及疏水型氨基酸，由此解决现有技术的天然抗菌肽蛋白酶不稳定、人工合成的阳离子抗菌肽虽具有很强的抗菌活性，但对人体细胞也有一定毒性等的技术问题。

为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种多巴胺或其衍生物修饰的阳离子抗菌肽，该抗菌肽从N端到C端的氨基酸序列为XX(AB)nXX，其中，n为3～8的整数，X为阳离子型氨基酸，A是疏水型氨基酸，B是阴离子型氨基酸；

所述氨基酸序列中阴离子型氨基酸侧链上的羧基与多巴胺或多巴胺衍生物偶联。

优选地，所述氨基酸序列中阴离子型氨基酸侧链上的羧基与多巴胺或多巴胺衍生物结构式中的氨基偶联。

优选地，所述阳离子型氨基酸为赖氨酸、精氨酸或组氨酸；所述阴离子型氨基酸为天冬氨酸或谷氨酸；所述疏水型氨基酸为丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸或色氨酸。

优选地，所述多巴胺衍生物为α-甲基多巴胺、去甲肾上腺素、左旋多巴、α-甲基多巴和屈西多巴中的一种或多种。

按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的阳离子抗菌肽的制备方法，采用固相多肽合成法，从树脂出发，根据所述的氨基酸序列(XX(AB)nXX)，从C端到N端依次偶联氨基酸，然后将多巴胺或其衍生物与阴离子型氨基酸侧链上的羧基偶联，将得到的多肽树脂经过切割后，即得到多巴胺或其衍生物修饰的阳离子抗菌肽。

按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的多巴胺或其衍生物修饰的阳离子抗菌肽在制备抑制细菌生长的药物中的应用。