[发明专利]一种苯并二氮杂䓬化合物的制备方法和中间体

说明书

本发明公开了一种苯并二氮杂化合物的制备方法和中间体化合物K。本发明的化合物K能够以高收率一步制得式I化合物。通过化合物K制备式I化合物的制备方法简单，并且后处理和纯化操作都简单易行，对环境友好，利于大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种苯并二氮杂化合物的制备方法和中间体。

背景技术

7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂-6-酮(式I化合物)是一种GABAA受体部分激动变构调节剂，其选择性作用于苯二氮卓受体α1亚型，对该受体复合物表现出高的亲和性和中等强度的激动作用。与传统的苯二氮类GABA受体完全激动剂类相比，式I化合物在运动障碍、后遗效应、耐受性、乙醇相互作用、身体依赖性、记忆力损伤等不良反应方面具有明显的优势。

CN1350538A中公开了式I化合物的具体合成方式，其中，由化合物D到化合物G的反应收率较低，且是-35℃的低温反应，设备要求较严格，能耗高；且后续还需经5步反应才能制得式I化合物，步骤繁琐。

发明内容

本发明解决的技术问题在于克服了现有的式I化合物的合成路线中，由化合物D到化合物G的反应收率较低，低温反应对设备要求高，能耗高，整体合成路线繁琐等的缺陷，提供一种新的中间体化合物K及式I化合物的制备方法。本发明的化合物K能够以较高的收率一步制得式I化合物。本发明的制备方法简单，收率高，后处理和纯化操作都简单易行，生产工艺环保。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种化合物K，其结构式如下所示：

其中，R₁和R₂各自独立地为烷基或芳烷基。

其中，所述烷基较佳地为C1-C6的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基-丙基等。所述芳烷基的芳基上还可以被任选的取代基取代。所述芳烷基较佳地为苯甲基、4-甲基-苯甲基、4-甲氧基-苯甲基、4-氟-苯甲基、4-硝基-苯甲基等。

本发明还提供了所述化合物K的制备方法，其包括下述步骤：

所述化合物F与化合物L进行反应，得到化合物K，即可。

其中，所述的反应为本领域常规的醛胺缩合反应。所述反应的温度较佳地为-10℃～25℃，更佳地为-5℃～5℃。所述反应的时间较佳地为6-18h，更佳地为8-12h。所述反应的溶剂可为此类反应常规使用的溶剂，例如可以是二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种。

其中，所述化合物F可按本领常规方法制备得到，或者通过市售购买得到。

在本发明的一些优选实施方式中，所述化合物F可按下述路线合成：

其中，Pg为氨基保护基团，其可为本领域常规使用的氨基保护基团，较佳地为Boc-、Cbz-、Ac-、CHO-、Fmoc或Bn-。

具体地，所述化合物F的制备方法，包括下述步骤：

(1)在碱存在下，将氨基乙腈盐酸盐和氨基保护试剂进行反应，得到化合物B；

(2)在碱存在下，将化合物B和盐酸羟胺进行反应，得到化合物C；

(3)进行步骤3a)或步骤3b)：

3a)化合物C与氯乙酰氯进行成环反应，得到化合物D；然后化合物D与二甲胺进行取代反应，得到化合物E；