[发明专利]高表达TrkB作为新型靶点在抑制胰腺癌转移方面的医药用途

说明书

本发明提出了高表达TrkB作为新型靶点在抑制胰腺癌转移方面的医药用途，例如TrkB的抑制剂(高表达TrkB)在制备用于抑制胰腺癌细胞转移的药物方面的用途等。本发明首次明确了：TrkB有促进胰腺癌细胞与骨髓迁徙干细胞抑或胰腺组织干细胞进行细胞融合形成肿瘤干细胞的能力，TrkB所介导的大聚集体外细胞互噬现象参与了转移的肿瘤细胞大聚集体结构完整性的维持，胰腺癌转移大聚集体可能通过释放高表达TrkB的微囊泡抑制机体的细胞免疫而达到免疫逃逸的目的；因此，通过抑制肿瘤转移大聚集体的形成或破坏已形成的大聚集体，可达到抑制胰腺癌转移的治疗效果。

技术领域

本申请涉及一种胰腺癌转移的标志物和治疗靶点。

背景技术

人们已经在几乎所有已知的肿瘤中发现并鉴定了能够自我更新的具备干细胞特性的肿瘤干细胞的存在，且于2010年底首次从临床实践角度证实了肿瘤干细胞的存在，但对于其来源仍然众说纷纭莫衷一是而处于困惑中。

胰腺癌是一种发病隐匿、极为凶险、高度恶性的消化系统肿瘤,其进展快,早期即发生转移,手术切除率低,术后易复发、转移,并且对常规化疗、放疗均不敏感,预后极差,其发病率和死亡率几乎相等。多年来对其治疗并无突破性进展,5年生存率仍然<5％，总生存率在近30年并无显著改善，这已经成为世界性的难题。鉴于此，对胰腺癌恶性表型的基本生物要素和演化过程,恶性增殖表型与其转移潜能的内在联系有待深入探索，需要从肿瘤侵袭、转移多元调节机制入手,注重研究胰腺癌的独特的分子生物学特征,分析影响其转移的关键要素,并设计有针对性的阻断方法加以遏制，这已成为当前研究的重中之重。

TrkB(tyrosine kinase receptor B)是神经营养因子受体家族(nervenutrition eceptor factors)成员，其与相应的配体BDNF(brain-derived neurotrophicfactor)特异性结合在生物进化发育以及细胞存活方面具有重要意义，而且新近发现其可以不依赖相应配体而发挥作用，是一种独立的致死因子而被定义为新的原癌基因。

发明内容

申请人既往研究发现，胰腺癌的远处转移依赖于TrkB所介导的癌细胞大聚集体的形成，聚集体中的肿瘤细胞可以通过自体吞噬(Autophagy)对抗来自环境的选择性压力以及失巢凋亡(Anoikis)的发生。更为有趣的是，处于核心的肿瘤细胞似具有干细胞样特征，我们发现这种特征可能与高表达TrkB的肿瘤细胞与骨髓迁徙来的干细胞或本身组织存在的干细胞诱导融合有关。并且聚集体周围的肿瘤细胞似通过相互协作成为保护核心干细胞样瘤细胞转移到靶器官的特洛伊木马(Trojan horse)(如可能通过互噬Interophagy增强聚集体完整性，释放表达TrkB的微囊泡Microvesicles干扰免疫等)。本研究将在我们既往研究基础上进一步验证TrkB介导的细胞融合是胰腺癌转移聚集体中肿瘤细胞获得干细胞特性的途径，对TrkB信号途径的抑制可能通过干扰细胞融合，破坏大聚集体结构以及微囊泡的释放而达到抑制肿瘤转移的发生。

进而，申请人首次提出：

(1)TrkB有促进胰腺癌细胞与骨髓迁徙干细胞抑或胰腺组织干细胞进行细胞融合形成肿瘤干细胞的能力，为TrkB这一癌基因的功能机制又增添了全新的证据。

(2)TrkB所介导的大聚集体外细胞互噬现象参与了转移的肿瘤细胞大聚集体结构完整性的维持，为失巢状态下的肿瘤细胞生存提供了解释。

(3)胰腺癌转移大聚集体可能通过释放高表达TrkB的微囊泡抑制机体的细胞免疫而达到免疫逃逸的目的。

(4)大聚集体的形成是肿瘤转移的必须的形态结构，对大聚集体的抑制可能是抗癌的一条新途径。

(5)对肿瘤细胞在失巢及悬浮的流体动力学状态下大聚集体细胞间黏附现象及其机制研究的重要性。

因此，基于以上研究成果，本申请提出以下医药领域方面的方案：