[发明专利]一种(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺的合成方法

说明书

本发明公开了一种(5‑溴‑3‑甲基‑吡啶‑2‑基)‑甲胺的合成方法。以2‑氨基‑3‑甲基吡啶为起始原料，经过溴代，重氮化、溴化，甲胺基化反应得到(5‑溴‑3‑甲基‑吡啶‑2‑基)‑甲胺。该方法设计了全新的合成路线，反应条件温和，产物纯度高，且起始原料2‑氨基‑3‑甲基吡啶易得，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺的合成方法。

背景技术

(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺是合成奥泽沙星(Ozenoxacin，)的重要中间体，奥泽沙星是一种具有优良抗菌活性的喹诺酮类新型广谱抗菌医药化合物，临床上能够有效克服抗病菌耐药性的而创制的新型具有拓扑异构特征的生物酶抑制剂，具有可靠、高效、广谱以及低毒性等特点，主要用于治疗由细菌感染引起的泌尿道、消化道以及呼吸道等系统性疾病。奥泽沙星化学式如下：

2015年9月28日，Maruho Co.,Ltd公司的Ozenoxacin在日本批准上市，商品名为Zebiaxゼビアックスローション2％，NDA号22700AMX01000000，剂型为洗剂、冲洗剂，规格为2％/10g。

目前，(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺的合成路线如下所示：

1)专利WO2009/16460报道了以四氢呋喃做溶剂，氢化钠做缚酸剂，5-溴-3-甲基吡啶-2-胺与碘甲烷反应生成(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺，反应方程式如下：

该工艺由于是伯胺烷基化反应，很容易生成二甲胺副反应，导致纯度低，且收率只有57.8％。

2)专利US6335447报道了以水做溶剂，5-溴-2氯-3-甲基吡啶与甲胺水溶液在180℃反应生成(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺，反应方程式如下：

该工艺反应条件苛刻，反应温度高达180℃，且原料5-溴-2氯-3-甲基吡啶不易得到，很难工业化生产。

鉴于上述目前(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺合成工艺的缺点，开发一种反应条件温和，收率高、纯度高、适于生产的(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺合成方法还有待于进一步探索研究。

发明内容

针对上述路线的种种缺点，本发明的目的在于提供一种反应条件较为温和，步骤少，收率高、适于生产的(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺合成方法，具体技术方案如下：

一种(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺的合成方法，经由下述化学反应方程式进行：

上述反应方程式具体制备步骤如下：

(1)溴代：采用2-氨基-3-甲基吡啶为起始原料，以有机酸作为溶剂，少量碘催化下，滴加溴素进行溴代反应；反应液经过水淬灭，用液碱调节pH至9-10，保温搅拌1小时；抽滤，水洗至中性，在45-50℃下干燥得5-溴-2-氨基-3-甲基吡啶；

(2)重氮化、溴化：5-溴-2-氨基-3-甲基吡啶在氢溴酸中，先滴加溴素，再滴加亚硝酸钠水溶液后，15-25℃保温搅拌3小时，降温至0℃以下，用30％液碱调节pH至7-8，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，在40-45℃下干燥得2，5-二溴-3-甲基吡啶；