[发明专利]用于治疗脑缺血的药物组合物及其应用

说明书

本发明提供一种新型的治疗脑缺血的药物组合物，其包括如下组分鼠尾草素A和ALDH2激活剂，所述ALDH2激活剂为包含3,4‑二羟基苯取代基的取代酚类化合物；实验结果显示，鼠尾草素A和所述ALDH2激活剂的联用在治疗脑缺血的过程中产生了很好的增效作用，且用药剂量小，副作用潜在风险小，具有很强的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及药学领域，具体涉及一种用于治疗脑缺血的药物组合物及其应用。

背景技术

缺血性脑血管病(Ischemic cerebrovascular disease)为临床常见病之一，是由多种原因导致的脑部供血不足而引起相应神经系统症状的疾病，其中慢性脑缺血作为一种常见的病理状态，伴发于血管性痴呆(vascular dementia，VD)、老年性痴呆(Alzheimer'sdisease，AD)等多种神经系统疾病的进程中，其主要包括慢性脑供血不足(chroniccerebral circulation insufficiency，CCCI)、缺血导致的脑白质损害或皮质下动脉硬化性脑病及脑萎缩。缺血后的病理损伤机制复杂，尤其是长期病理损伤可能导致进展性或持久性认知功能及神经功能障碍。脑缺血的发病率随年龄的增长呈直线上升，为世界各国成年人死亡和致残的主要原因之一。目前，随着我国人口结构日益老龄化，脑血管疾病发病数明显增加。因此，对脑缺血的防治为全社会所关注，如何预防和治疗脑缺血疾病及其导致的脑损伤，已引起国内外有关学者的广泛关注。

目前，在治疗脑缺血药物研究方面，主要基于两种策略，其一，以改善供血为目的进行的针对血管功能的研究，希望通过溶栓、扩张血管或血管重构以恢复脑缺血区血液供应。其中改善供血的药物为目前临床较为常用的；例如t-PA，其具有极佳的溶栓作用，较短时间内即可恢复脑缺血患者的血供，但是t-PA应用具有严格时间窗限制，这是因为缺血区域如果时间过长，一旦恢复血供会导致缺血再灌注损伤，从而加速患者死亡。

其二，以保护神经细胞功能为目的进行的神经保护剂的开发，旨在通过药物阻断神经细胞死亡的级联反应以保护和恢复缺血区神经功能。神经保护剂的干预可以阻断脑缺血瀑布反应的不同环节，保护仍有活力的神经元，延长脑细胞缺血耐受时间和治疗窗，逆转半暗带，减小梗死体积。由于神经保护剂是基于对细胞病理生化级联的干预，可以通过降低细胞内钙超载、拮抗兴奋性氨基酸毒性、清除氧自由基以及抑制炎症反应等途径减轻缺血性脑损伤，促进神经功能的恢复。

鼠尾草素A(salvinorin A)为墨西哥鼠尾草(Salvia divinorum)的活性组分，墨西哥鼠尾草是墨西哥本土的唇形(薄荷)科的多年生草本植物。研究已显示，鼠尾草素A为最高度有效的、天然产生的非肽，且为唯一的非含氮κ类鸦片受体(KOR)激动剂。不同于其他KOR激动剂，鼠尾草素A不产生明显的幻觉效应，也没有令人烦躁不安的作用，且具有快速起效、短小和没有呼吸抑制等。

ALDH2是存在于线粒体的一种酶，参与乙醇的代谢过程，促进毒性中间产物乙醛(乙醇经脱氢酶催化产生)转化为乙酸，从而发挥酒精解毒作用。除了乙醛，ALDH2对于机体内产生的其他有毒醛类，包括4-羟基-2-壬烯醛(4-HNE)，都有明确地解毒作用。研究表明，增加ALDH2含量或活力，可减轻缺血性脑损伤，其机制可能通过清除脑内过量产生的毒性代谢醛类4-HNE等，发挥神经保护作用。因此，ALDH2激活剂的开发有助于防治心脑缺血性损伤，还有助于防治与ALDH2相关的其他疾病。原儿茶醛、丹参素、丹酚酸B和丹酚酸A属于丹酚酸类化合物。

申请人通过长期的研究，惊喜地发现，神经类药物鼠尾草素A和丹酚酸类化合物的ALDH2激活剂联用，对于治疗脑缺血疾病表现出极好的增效活性，用药剂量小，副作用潜在风险小，有望成为临床上一类有效的治疗脑缺血的新药。

本发明的目的就是为了解决以上技术问题。

发明内容