[发明专利]一种12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物的应用

说明书

本发明公开了一种12H‑吲唑[2,1‑a]噌啉‑12‑酮类化合物的应用，所述的12H‑吲唑[2,1‑a]噌啉‑12‑酮类化合物及其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗恶性肿瘤药物中的应用。所述的化合物尤其对人前列腺癌PC‑3细胞和人胰腺癌PANC‑1细胞具有良好的抑制活性，并且能够剂量依耐性的抑制它们的增殖，具有重大应用前景。

技术领域

本发明涉及一类12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。世界卫生组织(WHO)和各国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。

前列腺癌是常见的男性恶性肿瘤之一。美国2017年新发前列腺癌病例161360人，占男性恶性肿瘤发病率第一位(19％)；新增前列腺癌死亡人数26730人，占男性恶性肿瘤死亡率第三位(8％)。我国2015年新发前列腺癌病例60300人，且前列腺癌发病率以每年10％的速度增长。目前前列腺癌治疗以化疗和雄激素受体拮抗剂为主。阿比特龙是一种口服的CYP17抑制剂，属于孕烯醇酮类似物，可抑制依赖雄激素的前列腺癌的生长。但阿比特龙价格昂贵，并且使用一年左右可能会出现耐药，同时还会引起关节肿胀、高血压和心律失常等副作用，因此治疗依然有局限性。

胰腺癌是常见的消化道肿瘤，在全球范围内其死亡率已跃居所有肿瘤的前5位，并且发病率呈逐年上升趋势。我国的胰腺癌发病和死亡分别位居恶性肿瘤的第10位和第6位。但目前尚未开发出胰腺癌的特效治疗药物和策略，嘧啶核苷类似物吉西他滨仍是胰腺癌患者一线化疗的基础，其疗效有限，并且有较多的不良反应，因此临床对胰腺癌治疗的药物需求迫切。

因此，开发低毒高效的抗肿瘤新药尤其是针对前列腺癌和胰腺癌的新药仍然是当前亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一类通式I所示的12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一类12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物及其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗各种恶性肿瘤药物中的应用，所述的12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物为下列之一：

本发明中的术语“药学上可接受的盐”是指与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，或与上述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐。

进一步，所述的恶性肿瘤优选为人前列腺癌或人胰腺癌。

再进一步，所述的12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物为化合物6、17、19或20。

本发明所述的式I所示的12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物按照如下方法进行制备：

将式A所示的2-苯基吲唑-3-酮类化合物和式B所示的重氮化合物和有机酸添加剂溶于有机溶剂中，在过渡金属催化剂的催化下，在0～150℃(优选为40～80℃)下反应1～5小时反应完全，得到的反应液经后处理得到式I所示的目标化合物；所述的有机溶剂为非质子性溶剂；过渡金属催化剂选自二价Ru催化体系或三价Rh催化体系；所述的式A所示的2-苯基吲唑-3-酮类化合物和式B所示的重氮化合物、过渡金属催化剂的物质的量之比为1:1.0～1.5:0.001～0.05；

反应式如下所示：