[发明专利]一种连续化磷酸奥司他韦的合成

说明书

本发明公开了一种磷酸奥司他韦化合物的制备方法，是一种连续化、自动化生产化合物的方法，属于有机化学领域。该制备方法包括配制溶液、反应、混合、离心、搅拌、加热、脱色、降温、离心烘干等工艺。反应物使用计量隔膜泵输送，通过调节输送速率来调整产物的产量，最后通过离心烘干得到目标产物。该制备方法大大缩短了生产周期，减少了人工的使用，提高了生产过程中的安全性，减少了物料的使用。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种连续化磷酸奥司他韦化合物及其制备方法。

背景技术

流行性感冒是由RNA(Ribonucleic Acid，核糖核酸)病毒引起的急性呼吸道感染症。它的传播方式有很多种，比如空气传播，人与人的接触传播或者接触被污染的物体进行传播等，在危重患者中具有极高的死亡率。而且流行性感冒病毒的变异率极高和具有很强的传染性，基因易重配和突变，一旦流感爆发，将会造成巨大的人员死亡和财产损失。据了解美国每年会有10％-20％的人受到影响，每年至少超过万人因此丧命，造成高达亿美元的经济损失。

流行性感冒病毒在宿主细胞内繁殖之后以出芽的方式向细胞外扩散，神经氨酸酶通过催化唾液酸水解来解除宿主细胞与成熟病毒颗粒之间的联系，使其他健康的宿主细胞受到侵袭。因此可以通过抑制神经氨酸酶的活性来阻止病毒颗粒的形成，阻止病毒的扩散。目前被认为最有效，最安全的和特异性最高的抗流感药物的神经氨酸抑制剂是磷酸奥司他韦。合成磷酸奥司他韦的方法有很多，可以通过化学反应直接合成或者通过先合成磷酸奥司他韦中间体然后再合成磷酸奥司他韦。

CN109438276A专利公开了一种磷酸奥司他韦的合成方法。该方法的具体步骤是将化合物2通过无叠氮反应在40-60℃下的三氟乙酸中脱叔丁基得到化合物3，将化合物3在温度60-78℃的醇中脱双烯丙基后与磷酸成盐，其中以二乙醇胺或甲酸胺为氢供体，10％钯炭作催化剂，得到磷酸奥司他韦粗品，然后将其用乙醇水溶液精制，最后得到A晶型的磷酸奥司他韦。该方法使用原料种类很多，具体操作步骤较繁琐，制备周期较长。

CN108484467A专利公开了一种磷酸奥司他韦的制备方法。将溶剂中的中间体(Ⅳ)与醋酸钯、三苯基膦、N,N-二甲基巴比妥酸反应，反应温度为20-25℃脱去烯丙基得到式(Ⅲ)所示的中间体，然后进行酸处理，反应温度为35-50℃。脱去叔丁基得到奥司他韦游离碱，最后在溶剂中与磷酸反应，并结晶纯化，反应温度为45-50℃。该方法采用氮气保护，消耗量巨大，实验安全性条件苛刻，收率较低，且不适应于大规模工业化生产。

CN101801914B专利公开了一种从莽草酸生成磷酸奥司他韦的方法。该步骤是先将莽草酸用R²OH酯化以形成式III化合物，反应温度是70-100℃，再与甲磺酰氯反应而制成三甲磺酸酯，反应温度是0-5℃，然后通过叠氮化剂区域选择性S_N2-取代三甲磺酸酯IV的3-甲磺酸酯基团形成叠氮化物，再用三烷基亚磷酸酯还原上述叠氮化物形成氮杂环丙烷，温度控制在0-25℃，再打开氮杂环丙烷以形成化合物磷酰胺，然后转化成式IX化合物，还原式IX的叠氮化物以形成式最终目标产物。该方法制备周期较长，制备步骤繁琐，在室验过程中使用强酸强碱等溶液，实验安全要求高，不适合大规模工业化生产。

为了提高磷酸奥司他韦的合成产量，研究人员进行了大量研究，但是，目前国内外的制备方法仍然存在产量少，成本高，生产周期长，制备过程中使用有毒易爆品，产品重金属不达标等问题，无法满足人们对奥司他韦的产量的需求，因此，现在亟需提供一种生产成本低，高产量和收率的制备方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种连续化磷酸奥司他韦的合成方法，可以有效的提高生产磷酸奥司他韦的产量，大大减少制备周期，满足高质量磷酸奥司他韦的需求，同时该制备方法的成本低，工艺简单，适合大批量工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种连续化磷酸奥司他韦的合成方法，包括以下步骤：