[发明专利]一种阿莫西林的制备方法

说明书

本发明提供了一种阿莫西林的制备方法，采用氨基保护的原料合成得到阿莫西林，反应路线短，产品纯度高，且操作简单，具有广泛的工业化应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种阿莫西林的制备方法。

背景技术

阿莫西林，又名安莫西林、安默西林、羟氨苄青霉素等，是一种常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素。

阿莫西林常用的合成工艺有化学法和酶法两种途径。其中，通用的化学合成法是在6-APA的6-位上引入侧链。一般在二氯甲烷溶剂中，采用羟邓盐与特戊酰氯在催化剂作用下生产混合酸酐，6-APA则与三乙胺反应，制成胺盐溶液，然后用6-APA胺盐溶液与混合酸酐反应，缩合、水解、结晶、干燥得阿莫西林。然而该工艺合成路线长，制备的产品容易含有较多杂质，影响了阿莫西林原料药的质量。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种阿莫西林的制备方法，所述方法包括如下步骤：

第一步：M-1与M-2反应得到M-3

第二步：M-3脱保护基得到化合物1，即阿莫西林

上述制备方法中，PG代表氨基保护基团。

根据本发明的实施方案，所述PG选自Cbz(苄氧基羰基)，Boc(叔丁氧羰基)，Fmoc(芴甲氧羰基)，优选的，选自Fmoc。

根据本发明的实施方案，所述第一步中，加入氯甲酸乙酯，碱性试剂存在条件下进行，所述碱性试剂可以选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种；所述第一步中，采用的溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙酮、DMF、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、氯仿中的至少一种；所述第一步中，M-1与M-2的摩尔投料比为1:0.9-2，优选为1:1-1.5；所述第一步中，M-1：氯甲酸乙酯：碱性试剂的摩尔投料比为1:1-2:1-2，优选为1:1.2:1.2；

根据本发明的实施方案，所述第二步中，采用的脱保护基条件可以选自催化氢解、酸解或Na/NH₃还原条件下进行，优选的可以为H₂，Pd/C(5～20％)条件，采用的溶剂可以为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的至少一种。

根据本发明的实施方案，所述制备方法还可以包括如下M-1的合成步骤：

所述步骤中，采用的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，其中，有机溶剂可选自四氢呋喃，乙腈，乙醇，甲醇；所述有机溶剂与水的混合比例为1:0.5-2；引入保护基的试剂可以为PG-X，所述X为卤素，选自F、Cl、Br、I；所述反应试剂可以为Fmoc-Cl；所述L-1与PG-X的摩尔投料比可以为1:0.9～2。

根据本发明的实施方案，所述方法包括如下反应步骤：

M-1的合成：

将化合物L-1溶于1:1的四氢呋喃和水的混合试剂中，逐滴加入溶于四氢呋喃中的Fmoc-Cl和碳酸氢钠。所述混合溶液搅拌8小时，反应完毕后进行后处理得到M-1。

第一步：将化合物M-1溶解于NMP中，冰浴，先后加入氯甲酸乙酯，N,N-二异丙基乙胺，保持在0摄氏度下搅拌20分钟。将化合物M-2和碳酸氢钠溶液(约10％)的混合液，在-60～-45摄氏度下迅速滴加至前述反应溶液中，保持-15～0摄氏度搅拌1～2小时，恢复至室温搅拌1小时，反应完毕后纯化得到M-3