[发明专利]PRMT5抑制剂在抗病毒中的应用

说明书

本发明提供PRMT5抑制剂在抗病毒中的应用。本发明通过分析巨噬细胞中PRMT5的表达水平，发现在HSV‑1病毒感染过程中，PRMT5的蛋白表达量随感染时间延长而降低。构建PRMT5的敲低和过表达模型，发现PRMT5能够显著抑制cGAS‑STING信号分子的激活。对PRMT5发挥作用的下游靶点进行筛选，免疫共沉淀实验发现PRMT5能特异性结合cGAS而不结合下游分子STING、TBK1和IRF3。给予抑制剂EPZ015666进行预处理检测发现能够显著增强cGAS‑STING激活和下游IFNβ的诱导，改善HSV‑1病毒感染对小鼠肺脏器官的损伤。本发明为抗DNA病毒的治疗提供了新的候选药物EPZ015666，拓展了传统抗病毒治疗的手段，为抗病毒药物的筛选和治疗提供了新方向。

技术领域

本发明属于生物医药和分子生物学技术领域，具体涉及PRMT5抑制剂在抗病毒中的应用。

背景技术

本发明背景技术中公开的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

病毒是一种携带遗传信息能够入侵宿主细胞、威胁人类的健康的一种主要的病原生物，病毒结构简单通常包括由DNA或RNA构成的核酸成分和包裹在外层的衣壳结构共同包装而成，目前已报道的一些常见DNA病毒有疱疹病毒、乙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、腺病毒、痘病毒等，当这些病毒侵染细胞后其DNA被释放到宿主胞浆中，这种成分可被宿主胞内特定的受体识别进而启动机体的抗病毒免疫反应。

cGAS是一种细胞内的DNA受体，其分子结构包含两个DNA结合结构域和一个核苷酸转移酶结构域。在缺乏DNA情况下处于抑制状态；而在DNA存在情况下，cGAS与DNA结合后导致酶活中心的构象发生变化，从而催化ATP和GTP合成第二信使2’3’-cGAMP，它能够与定位于内置网上的STING分子的“口袋”结构域结合，引起构象变化而激活STING。活化的STING再由内质网经高尔基体迁移至细胞和周围，在该过程中其C端结构募集并活化 TBK1，进而磷酸化下游分子IRF3并促进其二聚化入核，激活I型干扰素的转录，启动抗病毒天然免疫反应。

PRMT5属于II型精氨酸甲基转移酶，能够催化底物蛋白发生精氨酸的对称二甲基化修饰，作为一种表观遗传酶，它既能够修饰组蛋白参与机体转录后调控，又可修饰非组蛋白的精氨酸残基，进而影响多种蛋白和信号途径，发挥着十分重要的生物学功能。近来研究表明，PRMT5 作为一种“癌基因”在多种肿瘤中高表达，不仅如此这种表达水平与肿瘤的发生发展呈现出高度的正相关性。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明在前期筛选基础中，发现了癌症研究领域广为关注的蛋白 PRMT5能与宿主抗病毒关键分子cGAS互作，通过进一步研究，首次发现并证明给予PRMT5 抑制剂EPZ015666预处理能够增强细胞内IFNβ的诱导反应，增强宿主抵抗DNA病毒的能力，从而表明其具有作为一种抗病毒药物的潜能，拓展了传统抗病毒治疗的手段，为抗病毒药物的筛选和治疗提供了新方向。

本发明的第一个方面，提供PRMT5抑制剂在如下(a)-(d)至少一种中的应用：

(a)增强cGAS-STING信号通路的激活，或者制备增强cGAS-STING信号通路激活的产品；

(b)诱导抗病毒因子IFNβ表达，或者制备诱导抗病毒因子IFNβ表达的产品；

(c)增强抗病毒分子cGAS与DNA的结合，或者制备用于增强抗病毒分子cGAS与DNA结合的产品；

(d)抗病毒或抑制病毒，或者制备抗病毒或抑制病毒的产品。

本发明的第二个方面，活性成分包括PRMT5抑制剂，具有如下(a')-(d')中一种或多种功能的产品也在本发明的保护范围：

(a')增强cGAS-STING信号通路的激活；