[发明专利]一种靶向功能分子修饰的抗体复合物

说明书

本发明属于药学技术领域，涉及一种靶向功能分子修饰的抗体复合物，本发明将靶向功能分子与抗体通过一定的方式连接形成复合物，用于改善抗体在治疗脑部疾病时，如脑肿瘤(血‑脑屏障和血‑脑肿瘤屏障)、阿尔兹海默症和帕金森病(血‑脑屏障)由于无法跨越相关生物屏障而影响其疗效的问题，经试验结果显示：本发明的靶向功能分子修饰的抗体复合物不影响抗体的活性，能克服生物屏障的限制，促使抗体跨生物屏障进入病灶部位，并在病灶部位微环境响应下释放抗体，显著改善抗体对脑部疾病的治疗效果，具有良好的临床应用前景。

技术领域

本发明属药学技术领域，涉及一种靶向功能分子修饰的抗体复合物。该复合物利用靶向功能分子使抗体在治疗脑部疾病时可跨越生物屏障，增强其向病灶部位的递送，并可在病灶的微环境中释放抗体，达到增强药效的目的。

背景技术

随着生物医学技术的迅猛发展，生物大分子药物被广泛应用于疾病的预防、治疗和诊断，具有良好的药物研究开发前景。抗体类药物作为一种生物大分子药物，以其高特异性、有效性、和安全性的优势，在肿瘤、神经退行性疾病、自身免疫病等多种疾病的诊断和治疗中占据重要地位。例如在抗肿瘤领域，FDA批准的适用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌等的pembrolizumab和nivolumab(PD-1抗体)，适用于膀胱癌与非小细胞肺癌的Atezolizumab(PD-L1抗体)都具有非常好的抗肿瘤效果。这类免疫检查点抗体通过结合T淋巴细胞表面的PD-1或肿瘤细胞表面高表达的PD-L1，阻止T淋巴细胞与肿瘤细胞的检测点识别，从而避免肿瘤细胞发生免疫逃逸。但是，对于同样高表达PD-L1的脑肿瘤，免疫检查点抗体的治疗效果并不乐观，临床试验结果显示，免疫检查点抗体对脑肿瘤的治疗响应率低，Atezolizumab(PD-L1抗体)的治疗并未显著提高生存期。这是由于脑肿瘤存在生物屏障(包括血-脑屏障、血-脑肿瘤屏障)，而抗体作为生物大分子药物，其分子尺度大，难以跨越生物屏障进入脑肿瘤部位，因此免疫检查点抗体在用于脑肿瘤治疗时达不到预期的效果。除了脑肿瘤外，其它脑部疾病如神经退行性疾病同样存在生物屏障的问题，这导致相关疾病的抗体药物由于没法跨屏障而无效。

基于现有技术现状，本申请的发明人拟构建一种抗体复合物，通过靶向功能分子与抗体连接的方式，介导抗体跨越血-脑屏障、血-肿瘤屏障等生物屏障递送入脑内，并在病灶部位释放抗体，提高抗体对脑内疾病的治疗效果并降低其毒副作用。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术现状，构建一种抗体复合物，具体涉及一种靶向功能分子修饰的抗体复合物，该抗体复合物通过靶向功能分子与抗体连接的方式，介导抗体跨越血-脑屏障、血-肿瘤屏障等生物屏障递送入脑内，并在病灶部位释放抗体，提高抗体对脑内疾病的治疗效果并降低其毒副作用。

本发明将靶向功能分子与抗体通过一定的连接方式形成靶向功能分子修饰的抗体复合物。

本发明中，所述的一定的连接方式为共价连接和/或非共价连接。其中，共价连接是通过靶向功能分子与抗体之间的化学反应连接，或通过基因工程将靶向功能分子与抗体融合表达；非共价连接是通过亲和素与生物素的亲和偶联方式将靶向功能分子与抗体间接连接。

本发明中，所述的靶向功能分子包括靶向分子和特定敏感结构。

本发明中，所述的靶向分子为具有跨血-脑屏障和/或血-脑肿瘤屏障的分子。

优选地，所述的靶向分子为小分子化合物，如：对羟基苯甲酸(pHA)及其衍生物，脂肪酸如肉豆蔻酸(MC)。