[发明专利]一种甲烯土霉素的制备方法

说明书

本发明公开了一种甲烯土霉素的制备方法,先以水作为溶剂，向载体活性炭中加入钌前驱体，通过加氢活化，得到钌炭催化剂，然后用此钌炭催化剂加氢与11α‑氯‑6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐反应制得甲烯土霉素。本发明流程简单，反应条件温和，总收率高，提高了产物的选择性，降低了生产成本，且避免了三废的产生，具有很好的工业化前景。

技术领域

本发明属于兽药生产技术领域，特别是涉及一种甲烯土霉素的制备方法。

背景技术

甲烯土霉素又叫美他环素，是半合成四环素，具广谱抗菌活性，抗菌活性高效和长效。抗菌机制与四环素相同，但抗菌作用强于四环素。对革兰阳性或阴性菌有较强的抗菌活性；可用于立克次体病、支原体肺炎、淋巴肉芽肿、下疳、鼠疫、霍乱、布氏菌病(与链霉素联合应用)等。对大肠杆菌、产气杆菌、志贺杆菌、流感嗜血杆菌、克雷白杆菌等敏感菌株所致的系统或局部感染也有效。此外对淋球菌、炭疽杆菌、放线菌、梭杆菌所致感染，当患者不耐青霉素时，可考虑使用甲烯土霉素。对于链球菌的敏感菌株所致感染也可考虑用甲烯土霉素。此外，甲烯土霉素尚可用于阿米巴病的辅助治疗。

目前甲烯土霉素制备的制备方式包括以下两类方法：(1)一类是化学法，将11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐在化学还原剂作用下脱去氯得到甲烯土霉素，这类还原剂包括：亚硫酸钠、连二亚硫酸钠等。此类方法，反应类型比较简单，但所用还原剂脱氯结束后会有大量含硫废盐产生，目前环保压力较大，废水处理困难，工业化成本较高；(2)另一类是以土霉素为初始原料制备出11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，经非均相催化剂钯炭存在下，用氢气加压选择性氢化制得甲烯土霉素，此类方式是目前主流的制备甲烯土霉素的方式，但钯、炭非均相催化剂在催化脱氯过程，催化剂活性很难控制，并且加氢过程也很容易造成脱氯产物甲烯土霉素进一步氢化成强力霉素，反应选择性较低。此外，近年贵金属钯价格一直上涨，致使催化加氢成本一直上升，制备产物甲烯土霉素成本越来越高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种甲烯土霉素的制备方法。该方法采用新的催化剂，生产工艺流程简单，反应条件温和，总收率高。

本发明的反应原理为：

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种甲烯土霉素的制备方法，包括以下步骤：

(1)活性炭准备：加入反应溶剂水，保持体系温度为10～30℃，投入催化剂载体活性炭，活性炭与水的质量比为0.1～0.2:1搅拌混合均匀；

(2)浸渍：按照钌前驱体中钌原子的质量与活性炭质量比为0.02～0.05:1的比例向步骤(1)中加入钌前驱体进行浸渍，保持体系温度10～80℃进行浸渍，同时搅拌8～15h，浸渍结束；

(3)钌炭催化剂制备：将步骤(2)浸渍完成的产物在10～80℃下加入氢气，置换掉反应体系中空气后保持加氢状态搅拌1～4h，过滤得到制备甲烯土霉素的钌炭催化剂；

(4)成品制备：将11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐以质量比为0.1～0.2:1投入到乙醇水溶液中，并按照11α-氯-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐与步骤(3)中得到的钌炭催化剂(干基)质量比为1:0.01～0.05投入钌炭催化剂，先充氢压力至0.3MPa，排出气体，再充氢气体、排出氢气，置换反应釜其他气体三次，再充氢气至0.2～0.8MPa,保持体系温度10～70℃搅拌4～10h，得到甲烯土霉素。

优选的，所述的步骤(1)中的活性炭载体比表面积为700～1500㎡/g。

进一步的，所述的步骤(1)中活性炭比表面积为900～1300㎡/g。

优选的，所述的步骤(2)中钌前驱体包括三氯化钌、亚硝酰硝酸钌、醋酸钌或硫酸钌等。