[发明专利]一种兽用替米考星纳米凝胶乳房灌注剂及其制备方法

说明书

本发明属于兽药制备技术领域。具体涉及一种兽用替米考星纳米凝胶乳房灌注剂及其制备方法。本发明的要点在于联合纳米制剂制备和凝胶工艺剂型制备工艺及其产品配方。乳房灌注剂按W/V计,包括替米考星0.5～10.0％，油相2.0～20.0％，表面活性剂1.0～5.0％，凝胶材料0.1‑4.0％，交联剂0.5％～5.0％，以及，防腐剂0.001％～0.05％，其余为制剂用水。本发明克服了单纯纳米药物前端释放的缺陷，能有效避免替米考星纳米粒突释的现象。还具有新兴凝胶黏膜粘附性好、能促进伤口愈合和维持局部内环境的优点，显著提高了替米考星对金葡菌乳腺炎的治疗效果。本发明将有利于减少替米考星的使用量和养殖成本。

技术领域

本发明属于兽药制备技术领域，具体涉及一种兽用替米考星纳米凝胶乳房灌注剂及其制备方法。

背景技术

替米考星是由泰乐菌素的一种水解产物半合成的畜禽专用抗生素。内服和皮下注射吸收快，表观分布容积大，其组织穿透性强，肺组织中的药物浓度是血清的十几倍。能迅速而完全地从血液进入乳腺，乳中药物浓度高，是血清的10-30倍，且维持时间长，可达1-2d，有利于时间依赖型抗生素替米考星药效的发挥。这种特殊的药动学特征尤其适合家畜肺炎和乳腺炎等感染性疾病的治疗，临床上被广泛用于胸模放线杆菌、巴氏杆菌、支原体、金黄色葡萄球菌等引起的动物呼吸道疾病和乳腺炎的防控。

金葡菌是临床上奶牛乳腺炎最常见的病原，给全世界的奶牛养殖业造成了巨大的经济损失。因其独特的生存策略，包括兼性胞内寄生、生物膜和低代谢水平突变小体的形成及其耐药性等，给临床上金葡菌乳腺炎的治疗造成了巨大挑战，同时因细胞膜的保护、胞内感染储库的形成，导致金葡菌感染的乳腺炎易复发且难以根治。替米考星因其较强的组织细胞渗透性，较易到达感染细胞内，在治疗金葡菌乳腺炎方面具有一定的优势，但因替米考星在细胞内的蓄积能力弱，导致被感染细胞内的药物浓度而达不到抑菌所需浓度水平，也常导致临床上乳腺炎的治疗失败。

纳米技术因其使用的载体材料多为生物相容性好的生物大分子(固体脂质纳米)，或者有着与细胞类似的结构(脂质体)，而表现出与机体很好的相容性与低毒性。同时因其小的粒径、大的表面积效应、表面的电荷使得纳米粒表现出较强的细胞膜透过能力和胞内蓄积能力，从而使胞内感染靶位的药物浓度达到抑菌浓度以上，在胞内菌感染方面极具应用前景。但是因过大的表面积效应，也常常表现出突释的现象，导致局部药物浓度迅速升高，或在未到达感染靶位前，部位药物已经释放，造成不必要的浪费。同时研究表明非专业吞噬细胞(如上皮细胞)因其自身吞噬大分子的能力较弱，因此上皮细胞往往表现出对纳米粒较低的摄取能力，而金葡菌就定居在奶牛乳腺上皮细胞内，这就给纳米药物治疗金葡菌乳腺炎造成了一定的挑战。

近年来兴起的凝胶技术因凝胶材料良好的生物相容性、黏膜粘附性、能促进伤口愈合和能作为优良的缓释基质等优点而被广泛用于药物制剂领域。同时研究报道某些凝胶材料可以提高细胞的通透性，这就为解决单纯纳米药物突释和被非专业吞噬细胞摄取不足的缺陷提供了新思路。凝胶材料较强的缓释能力将能减缓纳米药物突释的程度，同时因凝胶的包装也能提高整个系统对药物的包封率。此外，凝胶材料粘附在奶牛乳腺上皮细胞上，可提高细胞的通透性，这就为更多了纳米药物进入细胞创造了机会。同时因某些凝胶材料具有抗菌活性，如带有正电荷氨基(NH²⁺)的壳聚糖。这也就赋予了整个药物传递系统多重的抗菌机制(抗生素、纳米粒、凝胶材料)，细菌要产生耐药性就需要多个位点同时突变，这也为缓解临床上金葡菌耐药性的发展提供了新思路。

到目前为止，尚未见到有关兽用替米考星纳米凝胶乳房灌注剂及其制备方法的报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种缓释性能强的、能促进伤口愈合的兽用替米考星纳米凝胶乳房灌注剂及其制备方法。