[发明专利]一种固相合成帕瑞肽的制备方法

说明书

本发明涉及多肽药物化学合成技术领域，尤其为一种固相合成帕瑞肽的制备方法，包括以下步骤S1，将Fmoc‑Hyp[Boc‑(2‑aminoethyl)carboxyl]‑OH连接到2‑CTC Resin载体上，依照Fmoc固相多肽合成原理和肽序，合成六肽全保护片段H‑Phg‑D‑Trp(Boc)‑Lys(Boc)‑Tyr(Bzl)‑Phe‑Hyp[Boc‑(2‑aminoethyl)carboxyl]‑OH；S2，在液相体系中用缩合试剂将六肽片段进行环化得到环肽片段Cyclo‑[Phg‑D‑Trp(Boc)‑Lys(Boc)‑Tyr(Bzl)‑Phe‑Hyp[Boc‑(2‑aminoethyl)carboxyl]]，设计使用固液相结合的方法合成帕瑞肽，反应条件温和，操作简便，粗品纯度和产率高，消旋少，成本低，环境污染小，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及多肽药物化学合成技术领域，具体为一种固相合成帕瑞肽的制备方法。

背景技术

帕瑞肽(Pasireotide)肽序为：Cyclo-[Phg1-D-Trp2-Lys3-Tyr(Bzl)4-Phe5-Hyp(2-aminoethylcarboxyl)6]，分子式：C58H66N10O9,分子量为1047.23，其结构式如下：

帕瑞肽是一种生长抑素(Somatostatin，SST)类似物，通过与生长抑素受体(SSTreceptor，SSTR)结合，主要发挥抑制性生物学作用。该多肽为瑞士诺华制药公司研制生产，2012年4月25日，已获欧洲药品管理署(EMA)下属人用药品委员会(CHMP)批准用于治疗无法手术或手术治疗失败的成人库欣病患者。2015年3月15日，中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准诺华公司的门冬氨酸帕瑞肽注射液中国上市，商品名为Signifor(丝尼芬)。

目前国内关于帕瑞肽合成的情况大致如下：如专利CN103641894A中报道，制备线性保护肽时使用了侧链没有保护的羟脯氨酸，序列偶联氨基酸时会有酰化的副反应，再用Boc-NH-C2H4-NH-COOH与羟脯氨酸的侧链羟基酯化反应没有方法检测，且酯化不完全会影响帕瑞肽的收率与纯度。在专利CN104447962A中使用Fmoc-Lys-OAll连接到2-CTC Resin载体上，合成得到线性肽树脂，环化前脱除OAll需要使用昂贵的四(三苯基磷)钯，操作繁琐且产品容易引人重金属钯，购买特殊氨基酸Fmoc-Lys-OAll，Fmoc-Hyp[Boc-(2-aminoethyl)carboxyl]-OH成本高且不易大量获得，不利于规模化生产。

综上所述，本发明提出一种固相合成帕瑞肽的制备方法来解决存在的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种固相合成帕瑞肽的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种固相合成帕瑞肽的制备方法，包括以下步骤：