[发明专利]靶向BTK降解化合物在治疗自身免疫系统疾病中的应用

说明书

靶向BTK降解化合物在治疗自身免疫系统疾病中的应用。本发明提出了化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防自身免疫疾病，该化合物为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，该化合物对自身免疫疾病有良好的治疗和预防效果。X‑Y‑Z式I。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及靶向BTK降解化合物在治疗自身免疫系统疾病中的应用。

背景技术

PROTAC(Proteolysis Targeting Chimeras)技术即蛋白靶向降解技术，是近年来新兴的利用泛素-蛋白酶体系统诱导蛋白降解的一种化学生物学或药物发现手段。PROTAC小分子发挥作用是基于E3泛素连接酶为某种蛋白进行泛素连接这一过程的，PROTAC小分子嵌合体一端能够特异性地与靶蛋白结合，另一端则招募E3泛素连接酶，使其与靶蛋白相互靠近，进而发生后续的降解进程。PROTAC嵌合体是在选择性小分子抑制剂的基础上合成的，通过巧妙的设计可实现对高度同源蛋白的区分，这让PROTAC技术在生物工具的应用中具有一定的优势；另外PROTAC分子与靶蛋白之间为非共价结合，在实现一分子蛋白的降解之后可解离下来进行另一分子靶蛋白的降解，这种催化量实现蛋白降解的手段为高活性、低毒药物分子的开发提供了可能PROTAC技术因更为直接和快速而受到广泛关注和应用。

自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，包括肺出血肾炎综合征、天疱疮等器官特异性自身免疫病以及关节炎、系统性红斑狼疮等系统性自身免疫病，其具体机制尚未完全明确，而其中一种可能的机制是BTK的大量表达使BCR信号通路异常激活，进而使B细胞功能失调、免疫耐受状态改变，并转化为自身反应性B细胞，分泌大量自身抗体诱发疾病的发生。

基于以上机理，近几年BTK抑制剂应用于自身免疫性疾病(包括类风湿性关节炎)的研究也越来越多，BTK已成为自身免疫性疾病领域除TNF(肿瘤坏死因子)和CD20之外临床药物最多的靶点，有望成为未来治疗自身免疫性疾病的新靶点，而虽然目前仅依鲁替尼以自身免疫性疾病(慢性移植物抗宿主病(cGVHD))于2017年获FDA批准上市，统计数据表明类风湿性关节炎(RA)作为自身免疫性疾病的一大类，也是BTK抑制剂攻克最多的一类疾病，其次为系统性红斑狼疮，也可见到银屑病、荨麻疹。BTK抑制剂对自身免疫性疾病的研究大部分尚处于临床一、二期但目前已有十几种小分子抑制剂进入临床阶段，进展较慢，其中首个探索RA的BTK抑制剂是新基的spebrutinib，但2016年其II期试验没有达到第4周ACR20的主要终点，另外礼来也在2018年终止了Poseltinib的临床研究，其主要用于治疗RA，曾在美国、澳大利亚、阿根廷、墨西哥、日本、南非和欧盟等地开展随机、平行分配的临床二期研究，研究主要终点为ACR20以及药物相关和严重的AEs，共招募患者283人，但未能显示疗效。以上结果表明BTK作为自免疫疾病治疗的靶点还处于探索阶段，还有很多难关需要攻克，而PROTAC作为不同于小分子抑制剂的新型技术，很可能为这一领域注入不同的力量。BTK已成为自身免疫性疾病领域除TNF(肿瘤坏死因子)和CD20之外临床药物最多的靶点，有望成为未来治疗自身免疫性疾病的新靶点，这也为能够高效降解BTK蛋白的PROTAC技术提供了机会和挑战。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，发明人提出了一种新的化合物，该化合物采用的是双靶点分子结构，结构如图1所示，该类分子一端结构靶向结合E3连接酶，另一端结构靶向结合所要降解的目标蛋白(BTK蛋白)，这两端的结构通过链(linker)相连，形成一个完整的化合物分子。该化合物对自身免疫疾病有良好的治疗和预防效果。

为此，在本发明的第一方面，本发明提出了化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防自身免疫疾病，所述化合物为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

X-Y-Z

式I