[发明专利]pH敏感型羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白纳米药物载体及其应用

说明书

本发明公开了一种pH敏感型羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白纳米药物载体及其应用，涉及一种药物载体和载药体系，其制备方法为：1)配制玉米醇溶蛋白溶液、SBF溶液和盐酸阿霉素溶液、2)玉米醇溶蛋白溶液单独或者和盐酸阿霉素溶液均匀混合后搅拌后滴入超纯水中，搅拌得到Zein纳米粒或者和Zein‑DOX纳米粒分散体系、3)将SBF溶液滴入步骤2的体系中进行仿生矿化，即得羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白HA/Zein NPs纳米粒或者和载阿霉素HA/Zein‑DOX NPs纳米载药体系、4)最后将上述体系进行离心分离，将所得纳米粒洗涤后在水中重新分散，冷冻干燥后制得pH敏感的HA/Zein NPs纳米药物载体或者和具有缓释和肿瘤靶向的载阿霉素HA/Zein‑DOX NPs纳米载药体系；本发明所得纳米体系稳定，对药物的载药量和包封率高。

技术领域

本发明涉及一种药物载体，具体涉及一种pH敏感型羟基磷灰石/玉米醇溶蛋白纳米药物载体及其肿瘤靶向载药体系和制备方法。

背景技术

药物载体作为药物缓释系统(Drug Delivery System，DDS)的重要组成，其结构成分、形貌、粒径、孔隙等理化因素既影响载体的载药性能，又影响药物释放速度和靶向性【SWHa,HL Jang,KT Nam,GR Jr.Beck.Biomaterials,2015,65:32-42】。纳米羟基磷灰石(Hydroxyapatite,HA)是人体骨骼和牙齿的主要无机组成成分，因具备良好的生物相容性、生物可降解性和无免疫原性而使其成为DDS药物载体的研究热点之一【Nana Zhao,LiemeiYan,Xiaoyi Zhao,et al.Chemical Reviews 2019,119(3),1666-1762】。纳米HA无毒、无刺激、可降解，不会致敏、突变、溶血和组织损坏，同时具有高表面能、强吸附性、pH敏感性和生物活性等。近年来研究表明纳米HA对正常肝细胞生长没有影响，而对肝癌细胞(Bel-7402)、胃癌细胞(MGC-803)等多种癌细胞具有明显的抑制作用，能诱导癌细胞调亡，且抗肿瘤活性与纳米HA粒子的粒径、浓度和作用时间有关【Y Han,S Li,X Cao,L Yuan,Y Wang,Y Yin,TQiu,H Dai,X Wang.Sci Rep,2015,4(3):7943】。基于上述分析和HA本身具有的pH敏感性，HA有望成为良好的药物载体和癌症治疗“新药”。

但是纳米HA在制备、贮存及应用过程中，仍然存在体系的均一性、分散性及稳定性不足的难题。目前的解决方法一方面是利用溶胶-凝胶法、微乳液法、水热法等制备方法优化，另一方面是对生成不稳定的HA进行表面修饰处理，但存在尺寸分布较宽、结晶度高、表面积小等问题，同时过程中使用大量的表面活性剂，去除步骤繁琐且存有潜在的危害，相对利用效率较低【李沃,黄东,胡霞,黄苏萍,孔高茵,刘际童.现代生物医学进展,2016,16(11):2013-2017】。

仿生矿化是受自然界生物矿化现象和原理的启发，在常温常压以接近天然生物矿化的条件下，利用特殊选择和设计的有机基质为模板来调制无机离子沉积、结晶以完成材料的合成和结构功能的设计。大量的生物学证据表明：作为仿生矿化的基质模板---蛋白质、多糖、核酸、生物膜、脂质体等生物大分子往往通过超分子组装形成自组装体，然后使无机成分在模板自组装聚集体和溶液的相界面处发生化学反应，然后在自组装体模板的精密调控下形成有机/无机复合体【LB Mao,HL Gao,HB Yao,et al.Science,2016,354(6308):107-110.】。