[发明专利]含杂原子环己烯卤代物的制备方法

说明书

本发明公开了含杂原子环己烯卤代物的制备方法，属于精细化工中间体合成领域。以含杂原子环己酮为原料，在卤代试剂中生成偕二卤代物或烯基卤代物为主，在有机碱中加入添加剂后，脱卤化氢生成含杂原子环己烯卤代物。此方法工艺简单，避免了传统方法中混合物纯化的操作，产物得到了充分利用。在偕二溴代物类似消除条件下，通过加入添加剂克服了偕二氯代物消除难点，通过不同碱的位阻来达到控制区域选择性的目的。

技术领域

本发明属于精细化工中间体合成领域，具体涉及一种含杂原子环己烯卤代物的制备方法。

背景技术

含杂原子环己烯卤代物是重要的精细化工中间体，是构建含杂原子环己烯或者环己烷的重要原料，广泛应用于的药物，天然产物的合成中和一些光学材料中。合成的光刻录新材料具有高速记忆性及记忆范围广等特点。以4-位杂原子取代环己烯卤为例，已报道的合成方法，主要有一下几种制备方法：

1、Tetrahedron Lett.2000,41,3705，以4-Nboc/NCbz环己酮为原料，在LiHMDS/四氢呋喃溶液中，控制超低温-78℃滴加PhNTf₂，反应完毕后处理得到产品。该方法需要绝对无水无氧，低温反应，反应条件苛刻，对设备要求高，产品纯化难度大，不适合工业化生产。

2、US20130196964，在三苯基膦的二氯甲烷溶液中，控制-60℃依次滴加入溴素，三乙胺和四氢吡喃酮，缓慢升至室温保温反应，反应结束浓缩，硅胶纯化得到4-溴-3,6-二氢-2H-吡喃产品，摩尔收率62％。该方法需要危险性高的溴素，同时需要低温反应设备，对设备要求比较高，收率比较低，三废处理困难，一定程度上限制了工业化生产。

3、CN105503927中，以四氢噻喃-4-酮为原料，加入对甲苯磺酰肼和乙醇，回流反应，然后加入吡啶和NBS反应，处理后得到4-溴-3,6-二氢-2H-硫代吡喃，收率77％。此工艺中对甲苯磺酰肼和NBS作为过程助剂，原子利用率不高，且反应过程繁琐，反应条件苛刻，三废较多难以处理，影响工业化生产。

综上分析发现目前各种反应路线都存在反应条件苛刻，反应不彻底的问题，都难以工业化生产。

发明内容

为克服以上方法的不足，本发明公开了一种含杂原子环己烯卤代物的制备方法，以含杂原子环己酮为原料，在卤代试剂中生成偕二卤代物和烯基卤代物混合物，在有机碱中加入添加剂后，脱卤化氢生成含杂原子环己烯卤代物。此方法工艺简单，避免了传统方法中混合物纯化的操作，产物得到了充分利用。在偕二溴代物类似消除条件下，通过加入添加剂克服了偕二氯代物消除难点，通过不同碱的位阻来达到控制区域选择性的目的。

本发明中提供的含杂原子环己烯卤代物的制备方法，包括如下步骤：以含杂原子环己酮为原料，与卤代试剂反应生成含杂原子偕二卤代环己烷为主或含杂原子环己烯卤代物为主，接着有机碱和添加剂存在下，加热反应生成含杂原子环己烯卤代物；合成路线如下：

X或Y中之一选自O、NR或S；其中，R选自C1-C6烷基、苄基、Boc或Cbz，S选自S,SO,SO₂；Z选自Cl或Br。

进一步地，在上述技术方案中，卤代试剂选自氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷、五溴化磷、溴化亚砜或者草酰溴。

其中采用氯化亚砜和草酰氯，主要得到偕二氯为主，烯基氯含量小于1.0％。采用溴化亚砜或者草酰溴，主要得到偕二溴为主，烯基溴含量小于1.0％。

采用五氯化磷与五溴化磷时，得到产物中，以烯基氯或烯基溴为主，含有不同程度的偕二氯或偕二溴，含量约在5-22％之间。在实际反应时，采用五氯化磷时在环己烷中回流反应，不可避免地产生烯基氯和偕二氯的混合物。得到的烯基氯、偕二氯与溶剂存在共沸，得到纯品烯基氯需要经过严格控制回流比；然而对于含有氮杂原子的原料时，由于生成烯基卤的同时，同时消除等当量的卤化氢，因此不可避免地生成了氢卤酸盐，在有机溶剂中溶解度降低，影响反应的继续进行。