[发明专利]α-手性羰基杂环化合物的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种α‑手性羰基杂环化合物的制备方法。本发明提供的制备方法，包括：提供如式a1和/或式a2所示的羰基底物，如式b1和/或式b2所示的手性胺，如式d1和/或式d2所示的手性磷酸，以及卤化试剂；将所述羰基底物、所述卤化试剂、所述手性胺和所述手性磷酸在反应溶剂中进行混合，并在惰性气体气氛下进行反应，获得如式Ⅰ和/或式Ⅱ所示的α‑手性羰基杂环化合物。解决了现有方法存在的需要使用金属催化剂以及羰基底物适用范围局限的问题。

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种α-手性羰基杂环化合物的制备方法。

背景技术

“手性”指人的左右手结构相同，大拇指至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左。一对分子由于像人的两只手一样彼此不能重合，称为手性化合物(chiral compounds)，即指分子量、分子结构相同，但左右排列相反(如实物与其镜中的映体)的化合物。

α-手性羰基杂环化合物是手性化合物中重要的一种，α-手性羰基杂环化合物对于药物中间体，特别是含手性结构化合物的合成和功能材料的制备来说是一类重要的构建单元。目前，合成α-手性羰基杂环化合物的方法包括：手性底物在金属催化剂的催化作用下生成；消旋底物在当量手性金属助剂的情况下环化重排；消旋底物在手性金属催化剂介导的叶立德环化重排反应。然而，上述方法均不同程度地存在下述缺陷：1)绝大部分不对称反应使用金属催化剂，不利于产物在药物化学及化学生物学方面的后续应用；2)对于金属催化的反应，羰基底物局限为稳定的酮、酰胺或者酯；对于更为活泼的醛基官能团，目前只能通过将产物经过水解或还原氧化来获得活泼羰基化合物；3)就终产物而言，基本为α手性的酯、羧酸、酰胺，对于后续的官能团转化均存在一定局限性，不适合作为手性传递的先导性化合物；4)目前并没有普适性的小分子催化手段实现α羰基不对称双官能团化。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种α-手性羰基杂环化合物的制备方法，旨在解决现有方法存在的需要使用金属催化剂以及羰基底物适用范围局限的问题。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种α-手性羰基杂环化合物的制备方法，包括以下步骤：

提供如式a1和/或式a2所示的羰基底物，如式b1和/或式b2所示的手性胺，如式d1和/或式d2所示的手性磷酸，以及卤化试剂；

将所述羰基底物、所述卤化试剂、所述手性胺和所述手性磷酸在反应溶剂中进行混合，并在惰性气体气氛下进行反应，获得如式Ⅰ和/或式Ⅱ所示的α-手性羰基杂环化合物；

其中，n＝1或2；

Y选自O、S或NH；

R₁、R₅、R₆、R₅'和R₆'各自独立地选自氢原子或碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烷氧基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基氧羰基、氰基烷基中的任一种；

R₇、R₈、R₇'、R₈'各自独立地选自氢原子，或碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基中的任一种；

R₉、R₁₀、R₉'、R₁₀'各自独立地选自碳原子个数为1-20的烷基、炔基、苯基或苯基硅基；