[发明专利]一种4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑丙硫基‑2‑硝基苯胺的制备方法，其解决了现有制备方法不合理，存在原料价格昂贵且毒性大、操作复杂、成本高、三废产量大、收率低、不适合工业化生产的技术问题，本发明4‑丙硫基‑2‑硝基苯胺的制备方法，以邻硝基苯胺、二氯化二硫、氯丙烷为原料，在催化剂作用下，依次经过缩合反应、烷基化反应，得到4‑丙硫基‑2‑硝基苯胺，可广泛应用于阿苯达唑的合成技术领域。

技术领域

本发明属于阿苯达唑的合成技术领域，具体涉及一种4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法。

背景技术

阿苯达唑由史克比切姆公司(葛兰素史克的前身)研制开发，是一种广谱噻苯达唑类驱肠虫药，人用和兽用均可，能抑制虫体的生长和繁殖，通过抑制虫体肠道或吸收细胞中的蛋白质，从而导致虫体无法摄取赖以生存的糖份，使虫体内源性糖原耗竭，并抑制延胡索酸还原酶系统，阻止三磷酸腺苷的产生，致使虫体无法生存和繁殖，最终虫体因能源耗竭而逐渐死亡。阿苯达唑具有完全杀死钩虫卵和鞭虫卵及部分杀死蛔虫卵的作用,也可杀死驱除寄生于动物体内的各种线虫外，对绦虫及囊尾蚴亦有明显的杀死及驱除作用。适用于治疗包虫(包虫病)和因猪肉中的绦虫引起的神经系统感染(囊虫病)，亦用于治疗钩虫、蛔虫、蛲虫、旋毛线虫、绦虫、鞭虫和粪类圆线虫病。

阿苯达唑为一高效低毒的广谱驱虫药。临床可用于驱蛔虫、蛲虫、绦虫、鞭虫、钩虫、粪圆线虫等。在体内代谢为亚砜类或砜类后，抑制寄生虫对葡萄糖的吸收，导致虫体糖原耗竭，或抑制延胡索酸还原酶系统，阻碍ATP的产生，使寄生虫无法存活和繁殖。

美国专利US4152522公开了制备阿苯达唑重要中间体4-丙硫基-2-硝基苯胺的方法，低温条件下用邻硝基苯胺与硫氰酸盐在甲醇中加溴素或氯气生成2-硝基-4-硫氰基苯胺，然后将其与溴代正丙烷和正丙醇在氰化钠水溶液中，以甲基三丁基氯化铵或四丁基溴化铵为相转移催化剂，生成2-硝基-4-丙硫基苯胺。以上方法的不足之处：一是在2-硝基-4-硫氰基苯胺合成过程中产生杂质较多，收率相对较低；二是步骤二引入了氰化钠作为反应原料，氰化钠是剧毒品，显而易见上述使用剧毒物氰化钠，使用不方便和安全性差，审批困难，工业化可行性差；三是丙基化反应过程中原料为溴代正丙烷，价格昂贵，成本较高。

美国专利(201210560425.9)还公开了一种制备阿苯达唑的方法，该方法包括邻硝基苯胺在卤素存在下用硫氰酸铵制备4-丙硫基-2-硝基苯胺，在正丙醇和碱存在下，用溴丙烷丙基化2-硝基-4-硫氰基苯胺得到4-丙硫基-2-硝基苯胺。上述两个专利方法的主要缺点是使用了大量的溴，不仅存在资源的大量浪费的问题，例如，仅在在硫氰化反应中产生的氯化铵、硫氰酸铵废盐约1吨阿苯达唑产品1吨固废3吨废水，工业生产三废产量大，不符合当今追求绿色节能环保理念的需求。

上述专利公开的2-硝基-4-硫氰基苯胺的制备方法在大规模工业生产中的应用方面仍需进一步改善，另外还存在操作步骤复杂、产物产率低的问题，从而影响整体工业生产的经济效益。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的缺点和不足，提供了一种全新的合成路线，原料廉价易得、安全性高，成本低，反应条件温和，原子利用率高、产物总收率显著提高、较高的经济效益、三废量显著降低的适合工业生产的4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法。

为此，本发明提供一种4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法，以邻硝基苯胺、二氯化二硫、氯丙烷为原料，在催化剂作用下，依次经过缩合反应、烷基化反应，得到4-丙硫基-2-硝基苯胺。

优选的，依次包括以下步骤：

(1)缩合反应：在有机溶剂中，以邻硝基苯胺和二氯化二硫为原料，在催化剂作用下，进行缩合反应生成联二硫醚，具体反式如下：

(2)烷基化反应：将步骤(1)中生成的联二硫醚投加到醇类有机溶剂中，加入硫化钠后，再滴加氯丙烷，进行烷基化反应生成4-丙硫基-2-硝基苯胺，具体反应式如下：