[发明专利]一种(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法

说明书

本发明公开了一种(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷(式I)的合成方法。以价廉易得的起始原料，通过羟基保护、环化、氟化等环节，获得式I化合物。

本申请是申请号201510441384.5、申请日2015年07月25日、发明创造名称为“一种(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法”的分案申请。

技术领域

该发明属于医药化工领域。

背景技术

丙型病毒性肝炎，简称丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(Hepatitis CVirus，HCV)感染引起的病毒性疾病。HCV感染后，50％-85％将转化为慢性感染，若不采取合理的防治措施，患者最终将导致肝硬化和肝细胞癌，严重威胁生命安全。HCV主要通过血液、针刺、吸毒等方式传播。一些数据显示，未来20年内与全球丙型肝炎病毒感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，HCV的防治已成为世界主要的公共卫生问题之一。

Sofosbuvir是Gilead公司开发的一类核苷类聚合酶抑制剂，可与利巴韦林联合治疗成人基因2、3型慢性HCV感染。该药2013年首次在美国上市，相比于传统的抗HCV药物，Sofosbuvir的治疗周期短，治愈率高，是治疗HCV的突破性药物。

(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷(式I)是合成Sofosbuvir的重要中间体。式I化合物的合成方法主要有下面几种。一是通过糖苷化反应来制备，如专利WO2008045419，US2010016251公开了以(R)-丙叉甘油醛为原料经过十余步反应合成(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的方法。

该反应线路长，三废多，环保压力大，原料成本和生产成本高。

专利WO2005003147，CN104327138以双三甲基硅保护的脲嘧啶为原料进行糖苷化反应。

另一种方法是以其它核苷为原料，如文献Journal of Medicinal Chemistry,2005,voi.48,No.17,5504～5508报道了将胞苷转变为化合物I的方法(Scheme 3)。

文献nucleosides,nucleotides and nucleic acids，2011，vol:30，11#，p 886～896也报道了以类似方法用尿苷合成I的方法(Scheme 4)。

这些以其他糖苷为原料合成(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷(式I)的方法，具有线路较短的优点，但需要用到成本高的氟化试剂DAST(二乙胺基三氟化硫)，而其选择性和收率不好，导致产品成本高，没有竞争优势。

另外，Angew.Chem.Int.Ed.,等文献报道了一种合成2′-脱氧-2′-氟-胞苷的新方法(Scheme 5)，该方法是经过分子内环化，再用氟化物开环的策略。立体选择性好，但收率有待提高。

综上可见，Scheme 1和Scheme 2中的方法经典，可靠，但合成线路长，成本高，三废量大，环保压力大。Scheme 3和Scheme 4中的方法，虽然线路较短，但存在氟代试剂价格昂贵，氟代反应选择性差，收率低的缺点。Scheme 5中的方法虽然解决了选择性的问题，但存在收率较低的缺点，需要提高收率。

发明内容

关于本发明中提到的术语，解释如下:

Ac：乙酰基

OAc：乙酰氧基

TEA：三乙胺