[发明专利]黄连总生物碱的制备方法及其在治疗糖尿病中的应用

说明书

本申请提供了一种包括乙醇加热回流提取、氯化钠盐析以及水洗步骤的黄连总碱制备方法，以及该方法制备的高纯度黄连生物总碱产品在制备治疗糖尿病的药物中的应用。提供的黄连总碱，总生物碱纯度达60％以上，盐酸小檗碱纯度达40％以上，在治疗糖尿病时具有良好的效果，甚至超过了小檗碱纯品。

技术领域

本发明属于生物工程领域和糖尿病治疗领域，具体地，本发明提供了一种包括乙醇加热回流提取和氯化钠盐析步骤的黄连总碱制备方法，以及该方法制备的产品在制备治疗糖尿病的药物中的应用。

背景技术

糖尿病已被WHO列为与癌症、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病并列的四大人类健康杀手，根据国际糖尿病联盟(IDF)2017年的统计，全世界每11个成年人就有1位糖尿病患者，全世界有4.25亿人患糖尿病，每年因防治糖尿病的花费已达7270亿美元，约占全部健康开销的12％，防治糖尿病已成为全球医学界的重大难题。而在我国，抗击糖尿病的形势更加严峻。在经济发展带来的饮食结构西方化、工作生活方式的改变、肥胖人口增加和人口老龄化等多种因素作用下，我国糖尿病的发病率大幅上升，且患病人数逐年增加。在2014年我国糖尿病患者已突破1.2亿，成为全球第一大糖尿病国家，有50.1％的成年人处于糖尿病前期。

糖尿病病因复杂，发病机制多样，是一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。肥胖、衰老、高糖高脂饮食、精神因素、遗传因素等均是糖尿病的诱发因素，氧化应激、炎症反应、内质网应激、线粒体功能失调等因素均可引起糖尿病。多个信号通路如：PI3K/APK、JNK、mTOR等均与糖尿病有着密切的联系。

在糖尿病发病机制仍未完全阐明的情况下，目前仍缺乏病因治疗。随着糖尿病治疗观念的更新，糖尿病的控制已由传统意义上的治疗转变为系统的健康管理，以控制高血糖和相关代谢紊乱为近期目标，以预防和延缓糖尿病慢性并发症和提高患者的生活质量及延长寿命为远期目标。

糖尿病对人体健康的最大危害在于糖尿病并发症，可累积全身多个重要器官，可单独或以不同组合出现。在我国，糖尿病是失明、非创伤性截肢的主要原因，是终末期糖尿病的常见病因。糖尿病微血管病变可引起糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病心脏病等多种疾病；糖尿病大血管病变导致动脉粥样硬化，引起多种缺血性和出血性疾病；糖尿病神经系统并发症可引起远端对称性多发性神经病变、多发神经根病变、直立性低血压等。

目前，化药降糖的传统途径是通过减少葡萄糖的吸收速率，如：α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖；增加外周组织对葡萄糖的摄取并减少肝脏葡萄糖的生成，如二甲双胍：胰岛素增敏剂，如噻唑烷二酮类的罗格列酮；促进胰岛素分泌药，如：磺脲类的格列本脲和苯甲酸衍生物类的瑞格列奈。近年来，一批新作用途径的降糖药物，如：胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂和钠–葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂等应用于临床。它们在降糖控糖作用机制上各具特点和优势，但仍不能满足临床治疗的需求。目前一些新作用靶点的化合物已经进入人们的视野，如：葡萄糖激酶激动剂、胰高血糖素受体拮抗剂、G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)激动剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂等，有望成为新的糖尿病治疗药物。

我国传统医学认为糖尿病属“消渴”症范畴，临床上分为阴虚热盛型、气阴两虚型、阴阳两虚型、血瘀气滞型。

黄连为毛茛科植物黄连、三角叶黄连或云连的干燥根茎，味苦、性寒，具有清热燥湿，泻火解毒的功效。黄连总生物碱主要存在于黄连的根状茎中，主要成分为小檗碱，其次为黄连碱、甲基黄连碱、巴马汀、药根碱、表小檗碱、木兰花碱等。现代药理学研究表明，黄连中中小檗碱具有明显的降血糖、降血脂等作用。

发明内容

为解决上述问题，发明人提供了一种黄连总碱制备方法以制备得到的纯度更高的产品，同时发明人发现使用该方法制备的黄连总碱产品(总生物碱纯度达60％以上，盐酸小檗碱纯度达40％以上)在治疗糖尿病时具有良好的效果，甚至超过了小檗碱纯品。