[发明专利]半乳寡糖及衍生物和在作为改善线粒体功能防治胰岛素抵抗相关疾病药物或保健品中的应用

说明书

本发明属于海洋药物领域，具体涉及一种含有D‑半乳糖和L‑半乳糖的寡糖及其衍生物和在作为改善线粒体功能防治胰岛素抵抗相关疾病药物或保健品中的应用。以含有D‑/L‑半乳糖的红藻多糖为原料，经物理法、化学法、生物酶法或上述方法的任意组合进行降解，制备获得不同聚合度的半乳寡糖及其衍生物，其分子骨架中含有D‑半乳糖和L‑半乳糖及其衍生物。本发明产品的原料来源于红藻多糖，具有资源丰富、制备工艺简单、安全性高，靶点明确和易于产业化等优点，用于改善线粒体功能，在防治胰岛素抵抗新药及在降血糖、降血脂和降血压等特医食品的开发领域，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于海洋药物领域，具体涉及一种含有D-半乳糖和L-半乳糖的寡糖及其衍生物和在作为改善线粒体功能防治胰岛素抵抗相关疾病药物或保健品中的应用。

背景技术

研究发现，长期血糖、血脂、血压异常，均会对全身脏器造成损害进而导致其功能减退，最终导致高血糖、高血脂和高血压等疾病的产生。线粒体是细胞生命活动的重要能量代谢细胞器，如线粒体功能有障碍将会导致各种代谢性疾病的产生和发展，如Shulman提出了线粒体功能障碍是胰岛素抵抗的重要机制，该观点得到了很多实验结果的支持。胰岛素抵抗状态包括肥胖、2型糖尿病等都存在线粒体功能紊乱。临床研究表明，胰岛素抵抗患者肌细胞内线粒体DNA表达下降，且线粒体数量和密度也降低，也说明线粒体功能障碍与胰岛素抵抗相关疾病关系密切。线粒体在产生ATP同时也不断产生ROS，过量的ROS对蛋白质、DNA有很强毒性。ROS在线粒体内不能被及时消除，将会增加氧化应激，损伤线粒体功能，因此氧化应激是引起线粒体功能障碍的重要因素。线粒体功能障碍激动了多种多样的丝氨酸激酶，比如JNK、IKK、PKC等。最新研究发现，与ROS相关的线粒体功能紊乱可能与IRS-1有关，表明通过调节线粒体功能的紊乱或许可以成为新的治疗胰岛素抵抗的方法。

研究表明，海藻多糖和寡糖具有抗氧化、降血糖、降血脂、抗炎和增强免疫等功能。本团队在该领域作了大量研究，发现琼胶寡糖(公开号CN105168232A)具有降血脂等活性，岩藻糖硫酸酯具有抑制α-糖苷酶活性(公开号CN103288978A)，褐藻胶寡糖及其衍生物具有改善胰岛素抵抗及降血糖活性(公开号CN101649004A，公开号CN101691410A)等，但还没有发现含有D-半乳糖和L-半乳糖的寡糖及其衍生物具有靶向改善线粒体功能防治胰岛素抵抗相关疾病的报道。红藻来源的半乳聚糖主要有卡拉胶系列、琼胶系列和紫菜胶系列，其中，卡拉胶系列的多糖与寡糖均由D-半乳糖及其硫酸酯衍生物组成(公开号CN1513880A，公开号CN101012249A，公开号CN101279991A)，而琼胶和紫菜胶系列的多糖与寡糖则是由D-半乳糖和L-半乳糖二种糖残基及其硫酸酯衍生物组成，琼胶与紫菜胶的不同在于前者含有较多的L-AnG，而后者含有较多6-硫酸-L-Gal，但糖组成不同则理化性质和生物学功能不同。虽然卡拉胶及其寡糖作为喷剂具有抗病毒活性(公开号CN102516323A，公开号CN104546895A)，但口服却有一定的安全隐患(Shang Q.，Toxicol Let.，2017,279:87-95)，琼胶和紫菜胶多糖与寡糖口服则安全性很高，是药物及功能食品开发的优质原料。由于半乳多糖溶解性较差，结构序列不明确，致使质量难控制，所以寡糖的制备与应用是近年来研究开发的重点。在琼胶寡糖制备技术方面，主要有酸法、酶法与化学法降解，但不同方法能获得结构与活性不同的寡糖，例如酸法降解可以得到奇数琼胶寡糖(公开号CN1513860A)，酶法降解得到新琼胶寡糖(公开号CN102827899A；公开号CN109576328A)，还原酸降解得到偶数糖醇(公开号CN100999537A)，自由基降解制备混合琼胶寡糖(公开号CN109400756A)；紫菜胶采用酸法降解(LiuY.,et al,Mar Drugs.2018,16(3).pii:E82)或者酶法降解(Zhang Y.,et al,J.Agr.Food Chem.2019,67,9307-9313)均能获得紫菜胶寡糖等。本发明在已有的降解技术基础上，进一步对所制备的各种寡糖进行定向还原和氧化反应，得到了结构与序列不同且还原端含有糖醇或糖酸结构的寡糖衍生物，并通过实验证明了这些寡糖及其衍生物具有显著改善线粒体功能的作用，可用做制备防治胰岛素抵抗和抗2型糖尿病、抗脂肪肝、抗高脂血症和抗代谢综合征的药物及其功能制品。