[发明专利]一种肿瘤内靶向释放石墨烯阿霉素的方法

说明书

本发明公开了一种破坏肿瘤微血管管壁的方法，包括以下步骤：a.静脉注射微泡；b.低频超声辐照肿瘤部位。采用上述方法可靶向释放石墨烯阿霉素，静脉注射氧化石墨烯阿霉素于低频超声辐照后的生物体即可。本发明通过低频超声联合微泡，产生空化效应，致肿瘤局部微血管损伤、破裂，增加肿瘤血管内皮的通透性，而在血管中循环的石墨烯阿霉素通过肿瘤部位破裂的血管，进入肿瘤，杀死癌细胞，达到靶向高效微创治疗肿瘤的目的。

技术领域

本发明涉及纳米材料领域，具体是一种肿瘤内靶向释放石墨烯阿霉素的方法。

背景技术

2004 年英国科学家发现了石墨烯。其后，人们对石墨烯及其衍生物进行了广泛的研究。研究领域涉及化学化工、功能材料、催化反应、污染物去除及环境保护等。近年来，石墨烯的研究开始进入医药领域，主要包括疾病诊断如生物检验、生物成像；疾病治疗如药物载体、基因载体，光动力学治疗等。

石墨烯具有非常特殊的化学结构，是目前发现的最薄的二维纳米材料，基本结构为有机材料中最稳定的苯六元环。氧化石墨烯是其衍生物，为一种功能化的石墨烯 (GO)。GO表面带有功能化基团，如羟基、羧基和环氧基等，这些添加的功能基团改善了石墨烯的水溶性、稳定性，不仅可以通过酰化反应和酯化反应将其他基团或生物分子修饰到GO表面，也可以通过氢键等非共价键作用对GO进行修饰。研究发现GO对荧光材料有较强的猝灭作用，可作为良好的能量受体应用于荧光共振能量转移体系，为生物传感器提供了发展平台。同时，GO是由单层碳原子构成的，具有较大比表面积，可通过H-键的叠加作用与含有芳环类的药物进行物理吸附，具有较高的负载效率。因此，近年来GO被广泛地应用于生物分子的检测及抗肿瘤药物的传递。

阿霉素又称多柔比星(DOX)， 为桔红色的冻干粉剂，可溶于水，是一种抗肿瘤抗生素，可抑制RNA 和DNA的合成，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。适用于急性白血病、乳腺癌、肝癌、卵巢癌等。

用修饰后的透明质酸(HA)包覆，GO通过物理吸附、氢键负载抗肿瘤药物DOX，形成HA-GO-DOX稳定复合物，体外药物释放实验表明，HA-GO-DOX在pH 5.3环境中释放DOX的速度高于在pH 7.4的环境，为肿瘤部位（微酸环境）的药物释放提供了基础。

除了上述积极作用外，石墨烯产生的可能的负面作用也不可忽视。有报道指出，石墨烯可以与人体血红细胞产生强烈相互作用，导致血细胞破裂，对人体健康造成极大威胁，氧化石墨烯的浓度以及自身的尺寸也同样影响其自身对细胞的毒性。除了物理穿刺破坏以外，氧化行为损坏细胞也是石墨烯细胞毒性的一种普遍体现。纯石墨烯可以影响线粒体膜电位，增加胞内 ROS 含量，通过激发线粒体机制（激活信号蛋白）导致细胞凋亡，以上情况说明石墨烯对不同的细胞作用存在显著差异。然而，石墨烯的细胞毒性及其机理还需要深入研究。

化疗是治疗肿瘤的一种重要和有效的方法。然而，大部分化疗药往往缺乏靶向性，真正到达肿瘤部位的有效量很少，在杀伤癌细胞的同时也对正常细胞产生损害，使得药物在肿瘤治疗过程中产生很大的毒副作用。因此，提高药物对肿瘤部位的选择性，使药物靶向性地进攻肿瘤细胞，减少其在正常组织细胞部位的富集，从而提高药物疗效就成为肿瘤治疗中迫切解决的现实问题。