[发明专利]一种乌苏烷型五环三萜类化合物在制备肿瘤放疗增敏药物中的用途

说明书

本发明公开了一种乌苏烷型五环三萜类化合物在制备肿瘤放疗增敏药物中的用途，所述的乌苏烷型五环三萜类化合物结构通式如式Ⅰ所示。本申请首次发现乌苏烷型五环三萜类化合物能够通过抑制特异性去SUMO化蛋白酶1(SENP1)活性来提高肿瘤细胞对照射的敏感性，有望成为新的肿瘤放疗增敏药物。

技术领域

本发明涉及一种乌苏烷型五环三萜类化合物的新用途，具体涉及一种乌苏烷型五环三萜类化合物作为特异性去SUMO化蛋白酶1抑制剂在制备肿瘤放疗增敏药物中的用途。

背景技术

下面关于与本发明相关的背景介绍用于帮助对本发明的理解，但不应被认为是本发明的已有技术。所有引用的出版物都被全文参考。

天然产物由于自身化学结构的多样性、来源的广泛性以及较高的安全性，一直以来都是抗肿瘤药物开发的一个重要来源。熊果酸作为一种来源广泛的五环三萜类天然产物，已经被报道具有放射增敏和化学增敏的活性。戚荣鑫等人认为熊果酸表现出放射增敏活性的原因是其能够抑制HIF-1α的表达，进而影响肿瘤细胞内NADPH水平，造成谷胱甘肽(GSH)含量的降低，使细胞对照射的敏感性增加(戚荣鑫.熊果酸提高NSCLC细胞放射敏感性的实验研究.[D].合肥:安徽医科大学,2014.)；Koh等人则认为熊果酸能够提高肿瘤细胞内ROS的含量，进而加强照射诱导的细胞凋亡，实现放射增敏效果(2012,Free RadicalResearch,46:339-345.)。这些研究虽然从不同的角度分析了熊果酸放射增敏活性产生的原因，但却未给出熊果酸的直接作用靶点和具体作用机制。

蛋白质的小泛素相关修饰因子(SUMO)化修饰是一种重要的动态可逆的翻译后修饰类型，其修饰的底物蛋白参与了调节转录因子活性、细胞周期调控、DNA损伤应答以及核质转运等诸多过程。特异性去SUMO化蛋白酶(SENPs)是细胞内催化相应底物去SUMO化修饰的关键蛋白酶，由于SUMO化与去SUMO化修饰广泛存在于多种肿瘤相关信号通路中，使得SENPs异常表达能够在不同层面显著影响肿瘤的发生和发展。放疗是临床上治疗肿瘤的重要方式，肿瘤细胞中存在的DNA损伤应答机制能够不同程度地对放疗造成的损伤进行修复，并形成放射抵抗性。该通路中存在着多种SUMO化修饰的底物蛋白，这些蛋白的SUMO化与去SUMO化修饰以不同的方式调控着细胞DNA损伤信号的识别和修复蛋白的招募(2017,CellRep.,21:546-558；EMBO J.,2016,35:1312-1329；Nature,2009,462:935-939；Nature,2009,462:886-890.)。SENP1作为一种主要的催化去SUMO化反应的酶，其表达量的高低能够对DNA损伤应答和放射抵抗产生显著影响。有研究表明通过小干扰RNA(SiRNA)沉默SENP1的表达后，显著改善了肺癌细胞A549和H460细胞对电离辐射抵抗性，并诱导了细胞周期阻滞、γ-H2AX表达增加和细胞凋亡(Exp.Ther.Med.,2013,6:1054-1058)。

我们的前期研究结果表明，SKOV3细胞受到照射后，其SENP1蛋白的表达呈现升高趋势，而且这种趋势具有照射剂量依赖性和时间依赖性。乌苏烷型五环三萜类天然产物熊果酸可以有效地抑制特异性去SUMO化蛋白酶1(SENP1)的活性，在细胞和蛋白水平对SENP1活性抑制的IC₅₀值分别为0.17μM和0.0064μM。尽管SENP1在DNA损伤应答通路中的作用并没有得到很清楚的阐释，但上述证据表明SENP1在DNA损伤应答通路和乏氧引起的肿瘤放疗抵抗性形成中具有重要作用，提示着抑制SENP1活性有可能会对照射后细胞的DNA损伤修复通路产生影响，实现放射增敏效果。对熊果酸结构进行修饰改造得到一系列五环三萜类化合物，有希望发现活性更高、放射增敏效果更强的获选化合物。

发明内容

本发明旨在针对肿瘤细胞容易产生放疗抵抗性的缺陷，提供一种新的乌苏烷型五环三萜类特异性去SUMO化蛋白酶1抑制剂化合物的制备方法和应用，以解决现有技术中肿瘤放疗抵抗性难以克服的技术问题，所述乌苏烷型五环三萜类化合物具有如下结构通式：