[发明专利]BRAF-V600E的抑制剂的应用及用于治疗甲状腺癌的药物

说明书

本发明提供了一种BRAF‑V600E的抑制剂的应用及用于治疗甲状腺癌的药物，涉及生物技术领域。本发明通过将BRAF‑V600E的抑制剂应用在制备治疗甲状腺癌的药物中，针对靶点进行治疗，能够有效增强甲状腺癌放射性治疗的敏感性，从而大大提高治疗甲状腺癌的效果。本发明提供的用于治疗甲状腺癌的药物，包括BRAF‑V600E的抑制剂。该药物的活性成分为BRAF‑V600E的抑制剂，因此能够通过靶向治疗，有效增强甲状腺癌放射性治疗的敏感性，从而大大提高治疗甲状腺癌的效果，同时对未发生肿瘤转化的细胞没有影响，安全无毒，副作用小。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，尤其是涉及一种BRAF-V600E的抑制剂的应用及用于治疗甲状腺癌的药物。

背景技术

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤。BRAF基因突变是甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer，PTC)中最主要的基因突变类型。BRAF基因突变通常发生在1799位的T突变为A，即蛋白序列600位的缬氨酸突变为谷氨酸(V600E)。近年来我国甲状腺癌的发病率逐年升高。因此，对甲状腺癌的病理及分子机制亟须深入研究。

甲状腺癌的治疗通常采取手术切除或结合术后放射性碘131治疗。放射性碘131治疗是应用甲状腺细胞对碘化物具有特殊亲和力，口服一定量的碘131后，能被甲状腺大量吸收，放射性碘放射出的β射线能选择性地破坏甲状腺腺泡上皮而不影响邻近组织，从而达到特异性杀伤甲状腺组织的效果。放射性碘治疗是利用碘131衰变产生的电离辐射破坏细胞染色体DNA，使其发生DNA损伤引起细胞坏死，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。电离辐射的最严重后果是引起DNA双链断裂(DNAdouble-strand breaks，DSBs)，DSBs如果得不到成功修复，细胞不能进行分裂，而是通过凋亡等作用发生死亡。因此，凋亡机制和放射性碘131治疗敏感性之间有着必然的联系。恶性肿瘤细胞抵抗放疗，与它们逃避凋亡的能力有关。所以研究癌症细胞逃避凋亡的机制对于癌症放疗以及甲状腺癌的放射性碘治疗具有指导性意义。

线粒体凋亡途径是细胞凋亡的主要途径之一。而线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTPs)是位于线粒体内膜上非选择性地的多孔道，mPTP的闭合状态被认为在细胞凋亡过程中起到非常重要的调控作用。mPTP能够促进细胞的凋亡，所以它在癌症发生过程中发挥非常重要的角色。癌细胞通过降低mPTPs的敏感性抑制该孔道开放以逃避凋亡。mPTP在癌细胞中的调控机制，包括线粒体中的Ca²⁺超载，ROS等。

目前临床上存在一些碘难治性甲状腺癌病人，对放射性碘治疗不敏感，使用常规剂量的碘131并不能杀伤癌细胞。只能采取重复服用或加大碘131剂量的方法治疗这类病人，但治疗效果并不理想，并且会产生辐射副作用，如肺炎或肺纤维化、唾液腺损伤、继发性肿瘤轻度增多等症状。

因此，如何提高碘难治性甲状腺病人的碘131辐射敏感性是亟须解决的问题。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供BRAF-V600E的抑制剂在制备治疗甲状腺癌的药物中的应用，以缓解现有技术中存在的甲状腺癌病人对放射性碘治疗不敏感，使用常规剂量的碘131并不能杀伤癌细胞，不能安全、有效地治疗甲状腺癌的技术问题。

本发明提供了BRAF-V600E的抑制剂在制备治疗甲状腺癌的药物中的应用。

进一步地，所述BRAF-V600E为定位于线粒体上的BRAF-V600E；

优选地，所述定位于线粒体上的BRAF-V600E具有如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。

进一步地，所述BRAF-V600E的抑制剂为抑制BRAF-V600E在线粒体上定位的试剂；