[发明专利]一种1，8-萘酰亚胺衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一种1，8‑萘酰亚胺衍生物及其应用。该衍生物对非小细胞肺癌细胞株NCI‑H460、人膀胱癌细胞T24以及人乳腺癌细胞MCF‑7的具有显著的抑制活性，其中对非小细胞肺癌细胞株NCI‑H460的抑制活性显著优于氨萘非特，且其对人正常细胞WI‑38的毒副作用较氨萘非特更小，有望开发成靶向治疗药物。本发明所述1，8‑萘酰亚胺衍生物的结构如下式(I)所示：

技术领域

本发明涉及一种1，8-萘酰亚胺衍生物及其应用，属于医药技术领域。

背景技术

萘酰亚胺类衍生物具有独特的平面刚性结构，使其拥有较强的嵌入DNA的能力，越来越多的研究显示萘二甲酰亚胺及其衍生物具有很好的抗肿瘤活性，其对DNA分子具有较高的亲和力，能通过插入作用与DNA结合。

已有的研究表明，1,8-萘酰亚胺衍生物具有重要的抗肿瘤活性，其衍生物氨萘菲特(amonafide)和米托萘胺(mitonafide)已进入II期临床试验阶段，但由于二者表现出较大的毒副作用，使得它们的应有受到了严重限制。因此，我们期望合成得到既具有显著生物活性、毒副作用更小的新型萘酰亚胺类化合物。目前尚未见有在1,8-萘酰亚胺荧光团的缺电子4位上引入芳基硫化物的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种活性更好且活性更低的1，8-萘酰亚胺衍生物及其应用。

本发明涉及具有下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

上述式(I)所示化合物的化学名称为N-(2-N，N-二甲氨基)乙胺基-6-(4-氟苯亚磺酰基)-1,8-萘二甲酰亚胺，分子量为：410.46。

上述式(I)所示化合物的制备方法主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物和N,N-二甲基乙二胺置于有机溶剂中反应，反应结束后回收溶剂，即得目标化合物粗品；

本发明所述制备方法中，所述的有机溶剂具体可以是选自乙醇、甲醇、二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和石油醚(PE)中的一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。所述有机溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，以1mmol的式(II)所示化合物为基准计算，所有参加反应的原料共用5-10mL的有机溶剂来溶解。

本发明所述制备方法中，所述的反应可以在不加热或加热条件下进行，优选在不加热条件下进行。反应是否完全可以通过TLC跟踪检测。

本发明所述制备方法中，式(II)所示化合物和N,N-二甲基乙二胺的用量比为化学计量比，在实际的实验操作中，通常取式(II)所示化合物和N,N-二甲基乙二胺的物质的量之比为：1：1.5-3。

本发明所述制备方法制得的是式(I)所示化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)所示化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析来进行纯化，具体是将制得的目标化合物粗品经硅胶柱层析，用由体积比为5-20：1的乙酸乙酯(EA)和甲醇组成的洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂，得到纯化后的目标化合物。

本发明所述制备方法中涉及的原料式(II)所示化合物化学名称为6-(4-氟苯亚磺酰基)-1,8-萘二甲酰亚胺，可参考现有文献合成，也可自行设计路线合成。优选按以下方法进行制备：

1)取4-氯-1,8-萘二甲酸酐和对氟苯硫酚置于第一溶剂中，在体系呈碱性条件下于加热条件下反应，回收溶剂，所得反应物进行酸化，有沉淀析出，收集沉淀，得到化合物2；

2)取化合物2和间氯过氧苯甲酸(m-CBPA)置于第二溶剂中，于不加热条件下反应，反应物用饱和NaHCO3溶液洗涤后，用萃取剂萃取，收集有机相，回收溶剂，得到化合物3即式(II)所示化合物。