[发明专利]奥替普拉在制备皮肤紫外线防护、抗紫外线损伤药物中的用途

说明书

本发明属于生物医药技术领域，涉及奥替普拉在制备皮肤紫外线防护、抗光损伤表型药物中的应用。本发明经实验表明，奥替普拉能够提高紫外线所下调的光损伤成纤维细胞的活性，降低光损伤成纤维细胞中β‑半乳糖苷酶染色阳性的细胞比例，增加光损伤成纤维细胞细胞外基质的合成同时降低衰老相关分泌表型的表达，通过NRF‑2途径降低紫外线导致的光损伤成纤维细胞中ROS的表达水平，即在皮肤紫外线防护、抗光损伤中具有重要作用。所述的奥替普拉可用于制备皮肤紫外线防护、抗光损伤表型药物尤其是制备外用药物制剂。

技术领域

本发明属生物医药技术领域，涉及奥替普拉新的药用用途，具体涉及奥替普拉在用于制备皮肤紫外线防护、抗光损伤药物中的用途。

背景技术

现有技术公开了皮肤裸露于体表，是人体最大的器官，也是抵御外部环境的第一道防线。与机体的其他器官相比，皮肤的病变过程除了遗传背景(内源性老化)等不可抗力外，还受到紫外线辐射、空气污染物(如NO、NO2等)、烟雾、化学物质挥发等环境中有害物质的影响，其中，紫外线辐射是在遗传背景的基础上加剧皮肤自然老化的罪魁祸首，相比于躯干等非暴露部位，头颈及四肢等暴露部位极易受到紫外线的损害而出现皮肤粗糙、松弛等改变；本领域技术人员已关注到，逆转并控制紫外线导致的皮肤光损伤成为人类逆转皮肤的重要靶点。研究显示，成纤维细胞是皮肤真皮最主要的细胞，在紫外线损伤后可以导致细胞外基质合成的减少，其产生的异常弹性纤维和胶原纤维不能被及时降解，是导致皮肤光损伤的重要原因；在体外，紫外线作用于成纤维细胞，可以导致成纤维细胞出现活性下降、细胞周期阻滞、细胞外外基质如胶原纤维和弹性纤维的合成减少以及相关分泌表型如基质金属蛋白酶如MMP1，MMP3等合成增加、细胞外基质降解增多等表现，研究认为，这种光损伤的成纤维细胞是导致皮肤紫外线光损伤的基础和原因，也是皮肤光损伤的重要表型；因而体外利用紫外线照射成纤维细胞诱导其发生紫外线光损伤是研究皮肤光损伤和紫外线防护的良好模型。

目前已有利用小分子化合物干预小鼠模型或体外紫外线处理成纤维细胞光损伤模型的报道，包括维生素C、维生素E、雷帕霉素、藏红花素等，然而这些药物对皮肤光损伤的治疗、紫外线防护的临床效果不。

奥替普拉(Oltipraz，OPZ)，商品名为吡噻硫酮，原用于治疗埃及血吸虫和曼氏血吸虫病，已经被FDA批准应用于治疗脂肪肝和肝纤维化的三期临床试验，基础实验表明奥替普拉能够逆转儿童早衰症(Hutchinson-Gilford progeria syndrome，HGPS)充质干细胞加速的表型，并能延缓其在体内的耗竭速度。目前尚无任何将奥替普拉用于皮肤光损伤的治疗、紫外线防护的相关研究的报道。

基于现有技术的基础与现状，本申请的发明人拟提供奥替普拉新的药用用途，具体涉及奥替普拉在用于制备皮肤紫外线防护、抗光损伤药物中的用途。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的基础与现状，提供奥替普拉新的药用用途，具体涉及奥替普拉在用于制备皮肤紫外线防护、抗光损伤药物中的用途。本发明能为皮肤紫外线防护、抗光损伤提供一种新手段。

本发明通过细胞模型实验，结果证实，奥替普拉能提高成纤维细胞的存活能力，降低紫外线导致的的皮肤成纤维细胞DNA的损伤，降低β-半乳糖苷酶染色阳性细胞的比例，并上调细胞外基质包括胶原纤维和弹性纤维的合成，下调细胞分泌表型中基质金属蛋白酶(MMP1，MMP3)的表达，降低紫外线导致的人类皮肤皮肤成纤维细胞中ROS水升高，上调成纤维细胞中NRF-2及其下游抗氧化蛋白NQO-1的表达即奥体普拉能够改善紫外线导致的皮肤成纤维细胞的表型，对延缓或逆转人类皮肤光损伤表型、提供紫外线防护具有重要作用。

在本发明中，所述紫外线导致的皮肤成纤维细胞的光损伤模型按如下步骤制备获得，

(1)人正常原代成纤维细胞的分离培养：利用酶消化法获得人类包皮中的成纤维细胞，接种于培养瓶中，通过两次传代，得到较纯的成纤维细胞；