[发明专利]一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法。本发明的马来酸阿法替尼中间体结构如式AF‑Ⅰ所示，由N⁴‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑[[(3S)‑四氢‑3‑呋喃基]氧基]‑4,6‑喹唑啉二胺与二乙基磷乙酸反应得到式AF‑Ⅱ化合物，再加入二甲氨基乙缩醛二乙醇与式AF‑Ⅱ化合物发生Horner‑Wadsworth‑Emmons反应而得。本发明的马来酸阿法替尼中间体制备时间短，收率高，马来酸阿法替尼中间体的收率达到95％以上，且杂质含量低，具有较高的经济价值和社会效益。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法。

背景技术

马来酸阿法替尼是德国勃林格殷格翰研发的第二代表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，其作用原理是通过和EGFR中第797位半胱氨酸的巯基发生麦克尔加成反应(Michael reaction)，不可逆地抑制该络氨酸激酶的活性，中断下游信息传导，从而阻止癌细胞生长，并诱导癌细胞凋亡。

目前，中国专利CN200480030555公开了以下合成路线：

该专利以SM1为起始原料，在羰基二咪唑的作用下和SM2反应得到式Ⅲa，然后和SM3进行Horner-Wadsworth-Emmons反应得到式Ⅱ，再经过成盐制得式Ⅰ。也就是说，在马来酸阿法替尼的制备过程中，其关键在于需制得式Ⅱ。但是，由于第二步Horner-Wadsworth-Emmons反应中采用了二甲胺基乙醛SM3，而二甲胺基乙醛在室温条件下不稳定，易氧化降解，导致收率低，不利于工业化生产。

发明内容

本发明旨在提供一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法，本发明的马来酸阿法替尼中间体制备时间短，收率高，马来酸阿法替尼中间体的收率达到95％以上，且杂质含量低，具有较高的经济价值和社会效益。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法，所述马来酸阿法替尼中间体结构如式AF-Ⅰ所示，由N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺与二乙基磷乙酸反应得到式AF-Ⅱ化合物，再加入二甲氨基乙缩醛二乙醇与式AF-Ⅱ化合物发生Horner-Wadsworth-Emmons反应而得

进一步地，所述制备方法包括以下步骤：

S1)式AF-Ⅱ化合物的制备：取四氢呋喃和N,N-羰基二咪唑于室温下混合搅拌，缓慢加入二乙基磷乙酸的四氢呋喃溶液，25～35min加毕，控温35～40℃搅拌25～35min至溶液澄清，得到反应液A；将四氢呋喃和N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺加入到反应釜A中，室温搅拌，加入上述反应液A，控温35～40℃搅拌1～4h，薄层色谱监控反应完全后，降温至3～8℃，过滤，干燥，得到式AF-Ⅱ化合物；

S2)式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体的制备：在反应瓶中加入盐酸，置于冰水浴中搅拌，缓慢滴加二甲氨基乙缩醛二乙醇，控温35～40℃反应2～3h，得到反应液B，置于冰水浴中保存；在反应釜B中加入四氢呋喃，依次加入步骤S1)中的式AF-Ⅱ化合物和氯化锂，缓慢滴加碱后，再缓慢加入上述反应液B，控温-10～-5℃搅拌1～1.5h，薄层色谱监控反应完全后，向反应釜B中加入水，减压浓缩去除四氢呋喃，水相转移至反应釜C中，室温搅拌25～35min，过滤，干燥，得到式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体。