[发明专利]葡醛内酯在制备治疗或缓解神经毒性疾病药物中的应用

说明书

本发明公开葡醛内酯在制备治疗或缓解神经毒性疾病药物中的应用。葡醛内酯在制备治疗或缓解PX引起的神经毒性疾病药物中的应用。PX引起的神经毒性疾病包括头疼，记忆受损，情绪波动，平衡能力破坏和睡眠功能紊乱。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种缓解神经毒性的药物葡醛内酯。

背景技术

对二甲苯(para-xylene，PX)是现代工业生产中的一种重要的有机化工原料，广泛应用于石油化工、医药、塑料和涂料等行业中。据统计，我国PX产量占全球总额的20％，消费量占全球总额的30％，产量和消费量均位于世界首位。但PX在生产、运输和使用过程中，容易泄露进入水体造成污染，从而影响到人们的生活和健康。研究表明，长期暴露在二甲苯和乙苯的混合物中会导致动物听力和神经系统受损。二甲苯会导致老鼠产生耳毒性，影响神经系统和呼吸系统的功能。PX易挥发且脂溶性高，极易穿过血脑屏障改变相邻细胞的渗透性同时破坏神经信号的传导能力诱发神经毒性，从而造成头疼，记忆受损，情绪波动，平衡能力破坏和睡眠功能紊乱。葡醛内酯(GA，glucuronolactone)是一种自然产生的化学物质，在人体内通过葡萄糖代谢产生，也是结缔组织的重要组成成分。研究表明，在肝脏中，GA可以与体内的有毒化合物作用，将它们转化为水溶性的葡萄糖醛酸结合物，随后通过尿液排出体内，起到护肝解毒的作用，是一种常见的治疗肝炎、肝硬化以及食物或者药物中毒的化合物。神经环路可塑性是动物进行学习和记忆的基础，其功能紊乱会引起学习和记忆能力的下降，本研究发现PX会对神经环路的可塑性产生毒害作用，从而降低蝌蚪的逃避行为，而GA可以拯救PX对神经环路可塑性引起的神经毒性的作用，是一类治疗毒理性神经类疾病的有效药物。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供葡醛内酯在制备治疗或缓解神经毒性疾病药物中的应用。

作为优选，葡醛内酯在制备治疗或缓解PX引起的神经毒性疾病药物中的应用。

PX引起的神经毒性疾病包括头疼，记忆受损，情绪波动，平衡能力破坏和睡眠功能紊乱。

本发明提供的是葡醛内酯的一种新用途，是将葡醛内酯单独或与其他活性成分或辅料配合制备成治疗或缓解神经毒性药物。GA能有效的降低PX对神经环路可塑性造成的毒性，因此建立有效的评估PX引起神经环路可塑性损伤的指标，通过对指标进行分析，明确GA对PX引起的神经环路可塑性损伤的拯救作用，将能有效的利用GA来拯救PX引起的神经毒性，同时有利于更进一步的推广GA对其它神经毒性的拯救作用，为PX类似物引起的神经毒性治疗提供新的方案，具有良好的市场推广价值。

本发明利用非洲爪蟾幼体白化蝌蚪皮肤透明的优势，可以进行活体连续观察和拍摄神经元的结构形态。在白化蝌蚪视顶盖中电转质粒后，筛选转染了GFP的单个神经元，利用激光共聚焦活细胞实时观察及影像记录(time-lapse imaging)技术，连续间隔拍摄神经元细胞的树突结构(Zen 2012，Z-stack功能)，通过软件(Imaris)的Filament功能，进行神经元形态的三维重构，在体实时追踪神经元结构形态变化，同时利用电生理记录白化蝌蚪在PX和GA作用下视觉刺激诱导的突触后电流，并结合Western blot实验确定参与该过程的相关蛋白，从而确定PX和GA的作用靶点。该发明首次确定GA可以用来拯救PX引起的神经毒性，并且主要作用于突触后膜蛋白。

附图说明

图1.GA对PX引起的神经元树突可塑性变化的影响；其中(A)为激光共聚焦实时成像记录下的神经元形态示意图；(B)为神经元树突总长的统计结果；(C)为神经元树突分支数的统计结果，其中*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，Ctrl组、PX组和PX+GA组统计神经元数量依次为11,14和12。