[发明专利]一种艾乐替尼的制备方法

说明书

本发明提供了一种艾乐替尼的制备方法。所述方法包括：以3‑(4‑乙基苯基)‑3‑甲基丁烷‑2‑酮为起始原料与碘化试剂进行碘化反应，将得到的3‑(3‑碘‑4‑乙基苯基)‑2‑甲基丁烷‑2‑酮与碳酰化试剂反应；将得到的4‑(3‑碘‑4‑乙基苯基)‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸酯与4‑氯‑3‑硝基‑苯甲腈在碱性环境中进行取代反应；将得到的4‑(3‑碘‑4‑乙基苯基)‑2‑(2‑硝基‑4‑氰基苯基)‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸酯进行还原缩合反应；将得到的6‑氰基‑2‑(2‑(4‑乙基‑3‑碘苯基)丙‑2‑基)‑1H‑吲哚‑3‑羧酸甲酯进行环合反应；将得到的得到9‑乙基‑8‑碘‑6,6‑二甲基‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈与4‑(4‑哌啶基)吗啉进行取代反应得到成品艾乐替尼。本发明所述的艾乐替尼制备方法有益效果主要体现在：原料廉价易得，合成路线简洁，合成工艺绿色环保，利于工业化生产。

技术领域

本发明公开了一种艾乐替尼的制备方法，属于药物制备技术领域。

背景技术

第二代间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾乐替尼(Alectinib)由日本中外制药株式会社(罗氏旗下)研发，商品名为该药被批准用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的非小细胞肺癌的治疗。

艾乐替尼(Alectinib)的化学名为：9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1- 基)-11-氧杂6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈,其结构式为：

专利US2012083488A1,WO2012023597A1,US2013143877A1以及文献J.Med.Chem.2011，54，6286-6294，Bioorg.Med.Chem.2012，20，1271-1280 公开和报道了艾乐替尼的原研路线：以7-甲氧基-3，4-二氢-2-萘酮为起始原料，通过双甲基化和溴化反应，然后通过Fischer吲哚合成法与3-氰基苯肼进行环合反应，接着经过二氯二氰基苯醌(DDQ)氧化引入11-羧基，再通过甲氧基水解得到的羟基进行三氟甲磺酸酯化，与4-(4-哌啶基)吗啉发生亲和取代反应，最后 9-溴基被乙炔基取代，再经还原反应得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：

该路线由于在形成吲哚环时会形成1：1的异构体，收率仅为24.9％。且最后一步还原收率低。除此之外，整个路线反应过程复杂，副反应多，纯化困难，成本较高，不利于放大生产。

专利US2012083488A1公开的艾乐替尼合成路线以2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸为起始原料，经过取代，催化加氢，碘代，与丙二酸单叔丁酯反应，再经过取代，环合，与4-(4-哌啶基)吗啉缩合，水解，环合。最终得到艾乐替尼，其路线如下所示：

本法路线较长，试剂昂贵，操作繁琐，不利于产业化生产。且使用了重金属试剂，污染环境，不利环保。

专利CN104402862A公开的艾乐替尼合成路线需要用到吲哚母核作为起始原料。其路线如下式所示：

该法原料价格昂贵，且运用了不利于工业化生产的微波技术，不利于产业化推广。

专利CN105777710A公开的艾乐替尼合成路线以6-溴-2-四氢萘酮为起始原料进行合成，其合成路线如下：

该路线原料较为昂贵，且用到了较为危险的试剂正丁基锂，不利于工业化生产。

以上路线均存在原料昂贵，路线繁琐，纯化困难，环境污染等不利于放大生产的问题。因此，有必要研究发现一条新的安全环保，步骤简便，收率高，成本低的适合工业化生产的艾乐替尼制备工艺。

发明内容