[发明专利]一种氨磺必利的制备方法

说明书

本发明提供一种氨磺必利的制备方法。以2‑甲氧基‑4‑氨基‑5‑乙磺酰基苯甲酸与氯化亚砜为原料经酰化反应得到2‑甲氧基‑4‑氨基‑5‑乙磺酰基苯甲酰氯；然后2‑甲氧基‑4‑氨基‑5‑乙磺酰基苯甲酰氯与N‑乙基‑2‑氨甲基吡咯烷经酰胺化反应得到氨磺必利。本发明方法原料易得，不使用剧毒品，制备方法简单，制备周期短，副反应少，目标产物收率和纯度高，具有市场竞争力。

技术领域

本发明涉及一种氨磺必利的制备方法，属于药物化学合成领域。

背景技术

氨磺必利(Amisulpride)，是一种白色或近乎于白色结晶粉末的化学品，化学名称为4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺，其结构式如下式I所示。氨磺必利为抗精神病药，临床上主要用于治疗精神分裂症。

现有技术中已有关于氨磺必利制备方法的报道，如：

中国专利文献CN102807516A公开了一种氨磺必利的中间体及其制备方法和利用该中间体制备氨磺必利的方法，包括：将4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸与二碳酸二叔丁酯反应制备氨磺必利的中间体；将氨磺必利的中间体与N-乙基-2-氨甲基吡咯烷进行缩合反应，制得4-(N-叔丁氧基羰基)氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，再进行脱BOC保护基反应，制得氨磺必利。该发明需要三步制备氨磺必利，步骤较为繁琐；氨磺必利收率最高为76％，收率偏低。

中国专利文献CN102838520A公开了一种氨磺必利的制备方法，该方法包括以下步骤：碱性条件下，4-氨基-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸在氯甲酸苯酯或草酰氯存在的情况下，与1-乙基-2-氨甲基吡咯烷反应得到氨磺必利。该发明使用一步合成氨磺必利，副反应较多，在碱性条件下，氯甲酸苯酯或草酰氯会与1-乙基-2-氨甲基吡咯烷发生酰胺化反应，致使得到的目标产品纯度偏低。

中国专利文献CN103819383A公开了一种氨磺必利的合成方法，包括：将2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸与低级醇在二氯亚砜催化下酯化得到低级醇酯；将所得的低级醇酯与N-乙基-2-氨甲基吡咯缩合得到氨磺必利。该发明中，2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸先与氯化亚砜反应得到酰氯，再与低级醇反应得到低级醇酯，较为繁琐，所涉及的酯化和缩合两步操作反应时间较长，不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种氨磺必利的制备方法。本发明方法原料易得，不使用剧毒品，制备方法简单，制备周期短，副反应少，目标产物收率和纯度高，具有市场竞争力。

术语说明：

式II化合物：2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸；

式III化合物：2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酰氯；

式IV化合物：N-乙基-2-氨甲基吡咯烷；

式I化合物：氨磺必利。

本发明化合物编号与结构式编号具有相同的指代关系，以结构式为依据。

本发明的技术方案如下：

一种氨磺必利的制备方法，包括步骤：

(1)于溶剂A中、催化剂N,N-二甲基甲酰胺的存在下，式II化合物和氯化亚砜经酰化反应制备含式III化合物的反应液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；

(2)步骤(1)所得反应液中的式III化合物与式IV化合物经酰胺化反应制备得到氨磺必利(I)。