[发明专利]一种双特异性抗体

说明书

本发明提出一种方法，该方法的核心是一个抗人PD‑L1的抗体，使用该抗人PD‑L1的抗体与抗人CD3的抗体组成一个双特异性抗体。此双特异抗体可同时结合T细胞和表达PD‑L1或诱导表达PD‑L1肿瘤细胞并杀伤结合的肿瘤细胞。该方法既可以绕过TCR和MHC‑I抗原的限制同时也解决PD‑L1诱导表达后与T细胞表面的PD‑1结合导致的免疫抑制。从而更有效地杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤的生长。

相关申请

本申请要求申请日为2018年09月17日，发明名称为“一种双特异性抗体”的中国专利申请201811082753.6的优先权。

发明领域

本发明属于生物医药领域，具体的，涉及一种治疗表达PD-L1或可诱导表达PD-L1肿瘤的双特异抗体。

发明背景

高等动物的免疫系统被机体自身精密地控制稳定平衡状态，在这种状态下，免疫系统既能对外来入侵者或自体发生的异常快速反应并清除，又能在清除异常后减弱免疫反应并保持静息状态。参与调控维持免疫状态的有许多因子，其中包括一些免疫刺激因子，如CD40,CD137,OX40,CD28,CD27,CD3等等，以及一些免疫抑制因子，如PD-1,PD-L1,CTLA4,LAG-3,TIM-3等等。这些免疫抑制因子通常被称为免疫检查点。近几年，这些免疫检查点在肿瘤的发生发展及肿瘤的治疗中发挥的作用得到了长足的阐明和应用。

PD-1是表达在T细胞表面的受体蛋白，当T细胞激活时，其表面的PD-1表达上调。当PD-1与其配体PD-L1结合时，PD-1开始发挥抑制作用使T细胞处于耗竭状态，不再能发挥免疫杀伤作用。PD-L1是表达在细胞表面的蛋白质，通常表达在正常的外周组织的细胞上，但许多肿瘤组织也组成型地表达PD-L1蛋白，从而经过PD-1/PD-L1信号轴心，有效地抑制了T细胞对肿瘤组织的杀伤，达到了肿瘤逃逸的目标。

针对这一肿瘤逃逸机制，已经研发出若干单克隆抗体，阻止PD-1和PD-L1的结合，解除PD-1对T细胞的抑制，恢复T细胞对肿瘤组织的杀伤作用。这些单克隆抗体包括抗PD-1的抗体，如百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)研发的纳武单抗(Nivolumab，商品名Opdivo)和默沙东(MerckCo.Inc)研发的派姆单抗(Pembrolizumab，商品名Keytruda)，已分别于2015年和2016年获得美国FDA的临床使用许可，用于治疗黑色素瘤，肠癌，头颈癌，胃癌，宫颈癌，非霍金氏淋巴瘤，霍金氏淋巴瘤，非小细胞肺癌，Merkel细胞癌，尿道上皮癌，肾癌，肝细胞癌等等。针对PD-L1的抗体有基因泰克公司(Genentech)的Atezolizumab(商品名Tecentriq)，2016年获美国FDA批准，用于治疗尿道上皮癌和非小细胞肺癌；默克(MerckKGaA)和辉瑞(Pfizer)联合研制的Avelumab(商品名Bavencio)2017年批准用于Merkel细胞癌及尿道上皮癌；以及阿斯利康公司(Astra Zeneca)研制的Durvalumab(商品名Imfinzi)2017年批准用于非小细胞肺癌和尿道上皮癌。

单克隆抗体由于其对靶点的特异性和高亲和力，早已用于肿瘤，自身免疫等疾病。这方面的例子有基因泰克公司(Genentech)研制的针对血管内皮细胞生长因子(VEGF)的抗体贝伐单抗(Bevacizumab，商品名Avastin中文名安维汀)用于抗肿瘤的血管生成，针对肿瘤表面受体Her2的曲妥珠单抗(Trastuzumab,商品名Herceptin，中文名赫赛汀)，用于治疗Her2阳性乳腺癌，针对B细胞表面蛋白的利妥昔单抗(Rituximab,商品名Rituxan，中文名美罗华)，用于治疗B细胞淋巴瘤。雅培公司研制的针对肿瘤坏死因子(TNF)的阿达木单抗(Adalimumab,商品名Humira，中文名修美乐)，用于治疗风湿性关节炎和强直性脊柱炎。罗氏公司(Roche)研制的针对白介素6(IL-6)的托珠单抗(Tocilizumab，商品名Actemra),用于治疗风湿性关节炎，也用于治疗肿瘤免疫治疗过程中发生是细胞因子风暴。截止2017年，FDA已经批准超过50多个单克隆抗体药物。