[发明专利]一种E/Z混合或单一构型的三取代烯烃的不对称催化氢化制备手性烷基化合物的方法

说明书

本发明公开了一种E/Z混合或单一构型的三取代烯烃的不对称催化氢化制备手性烷基化合物的方法：以式I所示的三取代烯烃为原料，以常压氢气作为氢源，CoBr₂‑IIP络合物为催化剂，硅烷类化合物为助催化剂，在还原剂的作用下，反应24～48小时制得式II所示的手性烷基化合物。本发明的原料为E/Z混合三取代烯烃或单一E或Z构型的三取代烯烃；使用E/Z混合三取代烯烃时，不限制其中E、Z构型比例，原料来源易得，节省成本。本发明方法反应条件温和，操作简便，原子经济性高，且反应的转化率也较好，一般均可达到99％，对映体选择性也较高，一般为70％～98％。

技术领域

本方法涉及一种通过E/Z混合或单一构型的三取代烯烃的氢化反应来制备手性烷基化合物的方法，尤其是通过该方法可以经简单的反应制备具有光学活性的手性药物分子中间体。

背景技术

手性是自然界的一种基本属性，“沙利度胺事件”使人们逐渐认识到了手性的重要性。不对称催化氢化反应由于具有原子经济性，操作简单，反应活性高，环境友好等优点，是最有效的获得手性化合物的方法之一，在手性药物、天然产物的合成、农药分子的工业化生产中已有广泛的应用。Knowles和Noyori等人也因此于2001年分享了诺贝尔化学奖。[a)Knowles,W.S.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,1998；b)Noyori,R.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2008.]

烯烃不对称氢化反应的核心是金属与手性配体，其中，金属以铑钌铱等贵金属占主导地位，手性配体以DIPAMA双膦配体、BINAP双膦配体、Duphos双膦配体、手性螺环类氮磷配体、膦氧噁唑啉配体等双齿含膦配体为主[a)Knowles,W.S.；Sabacaky,M.J.；etal.J.Am.Chem.Soc.1975,97,2567；b)Miyashita,A.；Yasuda,A.；Takaya,A.；etal.J.Am.Chem.Soc.1980,102,7932；c)Noyori,R.；Ohta,M.,Hsiao,Y.；etal.J.Am.Chem.Soc.1986,108,7117；d)Burk,M.J.Acc.Chem.Res.2000,33,363；e)Xie,J.H.；Wang,L.X.；Fu,Y.；et al.J.Am.Chem.Soc.2003,125,4404；f)Tolstoy,P.；Engman,M.；Paptchikhine,A.；Bergquist,J.；Church,T.L.；Leung,A.W.-M.；Andersson,P.G.；J.Am.Chem.Soc.2009,131,8855.；g)Kaiser,S.；Smidt,S.P.；Pfaltz,A.Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,5194.；h)Biosca，M.；Magre，M.；Pàmies，O.；Diéguez,M.；ACS Catal.2018,8,10316.；i)Perry,M.C.；Cui,X.H.；Powell,M.T.；Hou,D.-R.；Reibenspies,J.H.；Burgess,K.J.Am.Chem.Soc.2003,125,113.]。

但是，在已报道的非官能团化三取代烯烃的不对称催化氢化反应中，所用的原料均为单一构型的E式或Z式烯烃[a)Margarita,C.；Andersson,P.G.J.Am.Chem.Soc.2017,139,1346.；b)Bell,S.；Wustenberg,B.；Kaiser,S.；Menges,F.；Netscher,T.；Pfaltz；A.Science 2006,311,642.]。而合成单一构型的三取代烯烃往往需要多步合成路线，从(E/Z)混合三取代烯烃中进行分离也需要较高的成本，不符合绿色经济可持续的发展理念。1993年，美国科学院院士Stephen L.Buchwald首次报道了金属钛催化的非官能团化三取代烯烃的不对称氢化反应，其中仅有一个例子是(E/Z)混合三取代烯烃。但是其转化率与对映体选择性均较低(E/Z＝64/36，80％yield，31％ee)(Broene,R.D.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.1993,115,12567.)