[发明专利]一种阿加曲班单晶及其培养方法与应用

说明书

本发明涉及医药结晶技术领域，具体公开了一种阿加曲班单晶及其培养方法与应用。本发明的阿加曲班单晶的培养方法包括：以醇与水的混合溶剂作为重结晶溶剂，所述醇与所述水的体积比为1：(8～10)，阿加曲班与所述重结晶溶剂的固液比为1：(7～10)g/ml。其具体包括以下步骤：(1)将所述阿加曲班溶解于所述重结晶溶剂中得混合液，将所述混合液过滤得滤液；(2)将所述滤液以溶剂缓慢挥发方式静置3～7天得到阿加曲班单晶。本发明的方法，成功制备得到了阿加曲班单晶，且培养操作方法简单易行，用时短，方便观察，回收率高。且以该方法获得的晶体无色透明，形状规整，适于阿加曲班立体构型的研究。

技术领域

本发明涉及医药结晶技术领域。具体地说，涉及一种阿加曲班单晶及其培养方法与应用。

背景技术

阿加曲班别名：阿各卓泮、阿戈托班，是一种白色粉末的化学品。其化学名称为：(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸，结构式如下：

阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的抗血栓药，首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗阻溶栓的辅助治疗，并用于抗凝血酶缺乏患者在进行血透时的抗凝处理。它可以直接可逆的与凝血酶作用，比肝素具有更好的抗凝和抗血栓作用，具有治疗效率高，副反应发生率低等优点。

美国食品与药品管理局(FDA)在2000年批准了史克必成(SmithKline Beecham)和德克萨斯生物技术公司(Texas Biotechnology)的注射用抗血栓小分子药物阿加曲班应用于对需要进行经皮冠脉介入术(PIC)病人的治疗。2003年3月5日美国中风学会第28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著，安全性高。

现有报道中有众多阿加曲班重结晶方法，例如：中国专利CN101560244提出了以乙醇和水混合物作为溶剂重结晶得到阿加曲班晶体，其收率为63％。中国专利CN101914133A报道了在甲醇和水混合溶剂中得到阿加曲班的一种晶型，其收率为70％，其X-射线衍射图特征峰为：7.56,9.28,10.32,11.04,11.96,14.42,15.18,15.88,16.76,17.82,18.66(2θ)等。

但尚未见专门制备阿加曲班单晶的报道。而由于单晶结构分析可以提供一个化合物在固态中所有原子的精确空间位置，包括原子的连接形式、分子构象、准确的键长和键角等数据，从而为阿加曲班在化学、材料科学和生命科学等研究提供广泛而重要的信息。故本发明希望提供一种阿加曲班单晶及其培养方法与应用以填补上述空白。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种培养操作方法简单易行，用时短，方便观察，回收率高的阿加曲班单晶培养方法。

本发明的另一目的是提供一种阿加曲班单晶及其在阿加曲班立体构型研究中的应用。

为了实现本发明目的，本发明的技术方案如下：

一种阿加曲班单晶的培养方法，所述方法包括：

以醇与水的混合溶剂作为重结晶溶剂，所述醇与所述水的体积比为1：(8～10)，阿加曲班与所述重结晶溶剂的固液比为1：(7～10)g/ml。

单晶培养的方法多种多样，如溶剂缓慢挥发法、溶剂热法、扩散法、共结晶法等，且影响各种物质的单晶生成条件也复杂多样，无固定规律，本发明通过大量试验针对阿加曲班的特性发现，重结晶溶剂中醇的添加量将影响阿加曲班单晶的析出，添加量过大、过小均无法获得理想的单晶培养效果，且阿加曲班与重结晶溶剂的配比也将对阿加曲班单晶的析出产生影响。最终发明人发现以本申请的重结晶溶剂配方，配合适当的阿加曲班添加量可实现阿加曲班单晶的生长，获得了阿加曲班单晶的成功、简易、高效快速的培养方法。