[发明专利]D-青霉胺联合氟康唑在制备抗真菌产品中的应用

说明书

本公开属于抗真菌药物联合用药技术领域，具体涉及D‑青霉胺联合氟康唑药物在制备抗真菌产品中的应用。白色念珠菌是一种危害程度较大的感染真菌，临床常用的抗真菌药物品种有限。并且随着治疗的进行，耐药菌株不断出现。本公开针对D‑青霉胺与氟康唑抗真菌药物联合应用于耐药型白色念珠菌的治疗展开了研究，研究结果显示，D‑青霉胺可以显著地降低氟康唑药物的使用剂量，降低菌株耐药几率，并且减少药物的用量有利于消除药物体内累积带来的毒副作用。另外，D‑青霉胺与氟康唑药物的联用对耐药型菌株具有选择性的抑制效果，也为克服真菌耐药提供了研究的依据。

技术领域

本公开属于抗真菌药物联合用药技术领域，具体涉及D-青霉胺与三唑类药物联合在制备抑制耐药型白色念珠菌产品方面的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本公开的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

近年来，侵袭性真菌感染在肿瘤患者器官移植、导管插管患者及艾滋病患者等免疫力低下者的人群中的发生率越来越高。念珠菌是临床分离具有较高比例的侵袭性真菌，其中白色念珠菌(Candida albicans,CA)引起的感染是念珠菌感染的主要组成部分。唑类抗真菌药物尤其是氟康唑(Fluconazole,FLC)，凭借其安全、有效、价廉和低毒的特性成为预防和治疗白色念珠菌所引起感染的首选药。然而，由于氟康唑在临床治疗中的频繁使用，真菌的耐药现象逐渐增多，给临床治疗深部真菌感染带来极大的挑战。研究新的抗菌药物耗时长，经济投入大，因此联合用药成为克服真菌耐药的有效策略之一。近年来研究表明，许多非抗真菌药物自身虽无强大的抗真菌作用，但能明显增加唑类药物的敏感性，这对于克服真菌耐药性提供了一种有效的途径，也为新药开发提供了新的线索与思路。唑类抗真菌药物在临床上治疗深部侵袭性真菌病的应用非常广泛，如果能通过联合用药的途径将抗真菌作用不强的非抗真菌药物与唑类药物联用，可以增加唑类这一安全、价廉的抗真菌药物的临床作用效果，意义重大。

D-青霉胺为青霉素的降解产物，是含有巯基的氨基酸，为铜、汞、锌和铝的有效络合剂，并能促使这些金属从肾脏排泄。Wilson病(肝豆状核变性)是一种铜先天性代谢缺陷疾病，D-青霉胺为当前有效的治疗药物，用药后可使尿铜排泄增加5～20倍，而改善症状。D-青霉胺对汞中毒也有解毒作用。

发明内容

本公开采用棋盘法来评价氟康唑与D-青霉胺联合对耐药型白色念珠菌的体外抗真菌活性，研究表明，两者的联用对耐药型白色念珠菌表现出协同作用，可以在达到相同抑菌效果的同时显著降低氟康唑的用量。该研究结果表明该药物联用组合有望应用于临床，为克服临床真菌耐药现状提供思路。

基于上述研究结果，本公开提供以下技术方案：

本公开第一方面，提供D-青霉胺与三唑类药物联合在制备抗真菌产品中的应用。

D-青霉胺是青霉素的降解产物，具有强大的螯合铜、锌、汞等金属离子的能力，临床上广泛地应用于因先天性铜代谢障碍而导致的Wilson病(肝豆状核变性)，D-青霉胺在该领域的各方面研究较为透彻全面，但目前尚未有与抗真菌治疗相关的报道。本专利公开表明D-青霉胺与抗真菌药物联用可以提高耐药真菌对氟康唑的敏感性，具有很好的抗真菌疗效。

氟康唑因其体内代谢时间长，毒性小，因此在临床上广泛应用。但由于其频繁使用，导致耐药株在临床不断出现，加大用药剂量后，使得药物在肝肾的代谢负担增加，延缓了患者的治疗效果。本公开研究表明，氟康唑与D-青霉胺的药物组合可以显著降低氟康唑的用量。

优选的，所述三唑类药物包括但不限于氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑及泊沙康唑；更为优选的，为氟康唑。

优选的，所述抗真菌产品包括抗真菌抑制模型工具药物及抗真菌药物。

优选的，所述真菌包括但不限于白色念珠菌；进一步的，所述白色念珠菌为耐药型白色念珠菌。