[发明专利]一种单釜制备高纯度单分散I晶型阿托伐他汀钙的结晶方法

权利要求书

1.一种单釜制备高纯度单分散I晶型阿托伐他汀钙的结晶方法，其基本特征在于采用并流溶析法，全结晶过程在一个结晶器中完成，包括如下四个步骤：

1)取阿托伐他汀钙的良溶剂和反溶剂组成的混合溶剂加入结晶器，向其中加入I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末，保持溶液温度为常温，使用超声将晶体颗粒分散，然后升温至溶析过程的温度；

2)将反溶剂和溶解阿托伐他汀钙的良溶剂两种溶液同时加入到上述晶种悬浮液中，保持该过程晶种悬浮液中的溶剂组成基本保持不变；

3)继续向结晶器中加入反溶剂，然后保温悬浮；

4)将溶液温度降至常温，再经过滤、纯水洗涤和干燥，获得I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末；

步骤1)中良溶剂为甲醇、乙醇和四氢呋喃三种溶剂；水为反溶剂；加入结晶器的混合溶剂中，良溶剂在该溶剂体系中的质量分数为10～30wt％；

所得I晶型阿托伐他汀钙粉末的XRD图谱见附图1。

2.根据权利要求1所述方法，其特征是步骤1)加入到结晶器中的晶种的晶型为I晶型，使用超声将晶体颗粒分散，加入的晶种量为该混合溶剂质量分数的0.1～5wt％。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤2)用于溶解阿托伐他汀钙的良溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃的纯溶剂；或这三种溶剂的混合溶液；或这三种溶剂与水的混合溶液，其中水的质量分数不大于20wt％。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤2)的反溶剂是纯水；或甲醇、乙醇和四氢呋喃与水的混合溶液，其中水的质量分数不小于80wt％。

5.根据权利要求1所述的方法，第二步中溶解阿托伐他汀钙的良溶剂中，阿托伐他汀钙的浓度为0.05～0.2g/g溶剂。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤2)中并流溶析过程所加的溶液有两种，每种溶液为单股或分多股加入，保持晶种悬浮液的溶剂组成不变，该过程的温度为35～75℃，时间为2～8h。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤3)保温悬浮过程中，良溶剂在溶剂中的含量为10～30wt％，悬浮的温度与并流溶析过程相同，时间为1～8h。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤4)制备得到的阿托伐他汀钙结晶粉末的晶型为I晶型，该粉末的DSC图谱显示4个独立的吸热峰，其中脱除第一摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为75～95℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为115～135℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为135～150℃，熔化吸热峰所在的温度范围为154～155℃；该粉末的晶体颗粒呈长棒状，其纵向尺寸不大于30μm，截面尺寸不大于5μm。