[发明专利]一种格列美脲中间体及其异构体的分离方法和合成方法

说明书

本发明提供一种格列美脲中间体及其异构体的分离方法和合成方法，利用高效液相制备色谱对反应生成的格列美脲中间体及其邻位异构体和间位异构体进行分离；利用3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧‑3‑吡咯啉‑l‑N‑(2‑苯乙基)‑甲酰胺和氯磺酸于80‑150℃高温下反应，并利用高效液相制备色谱进行分离；该分离方法可以有效地将格列美脲中间体及其邻位异构体和间位异构体分离出来，并且合成方法降低了氯磺酸的用量，严格控制反应温度和反应时间可以提高邻位异构体和间位异构体的收率。

技术领域

本发明属于药物中间体异构体分离、合成领域，特别涉及一种格列美脲中间体及其异构体的分离方法和合成方法。

背景技术

格列美脲(glimepiride)，化学名称为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲，其化学结构如下：

格列美脲为第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，其作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体结合，此受体与ATP敏感的K+(KATP)通道相耦连，促使KATP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ca²⁺内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。格列美脲还可以通过非胰岛素依赖的途径增加心脏葡萄糖的摄取，这可能是葡萄糖转运因子1,4两种蛋白质表达作用增加所致。由于格列美脲对心血管KATP通道的作用较弱，故心血管的不良反应亦很少。

格列美脲中间体4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯的合成中会产生邻、间位异构体，把邻、间位异构体分离出来进行研究,既能保证4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯的质量，又能为分析质量研究提供杂质，还能为后续异构体合成提供原料。

CN109867618A公开一种格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法，该制备方法的第一步就是将3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-N-(2-苯乙基)甲酰胺与氯磺酸反应，生成4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯(中间体)及其邻、间位异构体，反应方程式如下：

通过HPLC监测发现，反应过程中存在邻、间位异构体，但是现有技术没有找到合适的能够将4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯的邻、间位异构体分离的方法。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种格列美脲中间体及其异构体分离方法和合成方法。

本发明其中一个方案提供一种格列美脲中间体及其异构体的分离方法，该分离方法为：利用高效液相制备色谱对反应生成的4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯(中间体)及其邻位异构体和间位异构体进行分离；

色谱条件如下：

色谱柱：EC-C18；

流动相：A(0.1％磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值为3.0±0.5))-B(乙腈)＝60-80:20-40；

检测波长：228nm；

柱温：25-30℃；

流速：1.0mL/min；

等度洗脱。

进一步改进的方案中，所述色谱柱的规格为。Agilent Poroshell 120 EC-C184.6×150mm，4μm。

进一步改进的方案中，流动相：A(0.1％磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值为3.0±0.5))-B(乙腈)＝30：70。