[发明专利]取代的喹啉甲酰胺类化合物及其用途

说明书

本发明属于药物化学技术领域，涉及取代的喹啉甲酰胺类化合物及其用途。该取代的喹啉甲酰胺类化合物针对FGFR‑4，VEGFR‑2，PDGFR‑β三种激酶的优异体外抑制活性，使其可以作为小分子的酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制细胞增殖及血管生成的作用，具有良好的抗肿瘤活性，对于治疗哺乳动物（包括人类）的肿瘤性疾病具有良好的效果。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及取代的喹啉甲酰胺类化合物及其用途。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，其在细胞生长、增殖、分化中起到重要作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。例如FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor，成纤维细胞生长因子受体）、VEGFR（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，血管内皮细胞生长因子受体）和PDGRF（Platelet-derived Growth Factor Receptor，血小板源细胞生长因子受体）。然而，某些条件下，这些受体或突变或过量表达，引起细胞增殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发癌症的发生。生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，起到治疗癌症和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。

CN106046007A中公开了酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物，据报道，取代的喹啉衍生物对VEGFR2、FGFR1、PDGFRB具有抑制活性，用于治疗癌症。

发明内容

本发明目的为提供一种新型的取代的喹啉甲酰胺类化合物及其用途，该取代的喹啉甲酰胺类化合物具有更优异的酪氨酸抑制剂活性，以及具有良好的药效学性能，代谢稳定性更高。

本发明提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：

其中：

X为或；

每一个Y各自独立的为O、NH或NR₃；

A为CH₂、CHR₃、C(R₃)₂、C(=O)、C(=S)、O、S或S(=O)；

R₁为H、F、CF₃、CHF₂或CH₂F；

每一个R₂各自独立的为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OR₃、SR₃、C(=O)(CH₂)nCH₃、 (CH₂)nC(=O)NH₂、(CH₂)mC(=O)NH(CH₂)nCH₃或C(=O)O(CH₂)nCH₃；

每一个R₃各自独立的为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；

每一个m和n各自独立地为0、1、2或3。

优选的，上述具有式I结构的化合物为式IA化合物：

其中：

X为或；

每一个Y各自独立的为O、NH或NR₃；